麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE: 4502)今天宣布，歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(CHMP)已採納一項肯定意見，推薦全面核准ALUNBRIG® (brigatinib)作為單藥治療藥物，用於治療既往用過crizotinib的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)晚期非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。ALUNBRIG是一種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，旨在靶向作用於並抑制NSCLC的ALK突變。全球約3%-5%的NSCLC患者有ALK突變。如果CHMP意見得到確認，且歐盟委員會核准ALUNBRIG，該藥將成為歐盟唯一上市的可空腹或飯後服用的、每天一片給藥的ALK抑制劑。
全球2期ALTA隨機試驗旨在調查ALUNBRIG用於crizotinib用藥中進展的局部晚期或轉移性ALK+ NSCLC患者的有效性和安全性。患者隨機接受2種ALUNBRIG用藥方案中之一：90毫克ALUNBRIG每天一次（n=112例）或180毫克每天一次（7天導入期90毫克每日一次）（n=110例）。
歐洲肺癌學會會長Stefania Vallone表示：「ALK+ NSCLC是一種危及生命的嚴重疾病，全球每年累及約4萬人，許多患者在一線治療期間進展或停止緩解。歐洲ALK+ NSCLC患者對新的、有效的治療選擇仍有未獲滿足的迫切需求。」
巴賽隆納Vall d’Hebron大學醫院腫瘤科胸腔腫瘤部主任Enriqueta Felip, M.D., PhD表示：「十年來，儘管ALK抑制劑已在該治療領域顯示出巨大的增長，但對於ALK+ NSCLC的治療，人們一直在翹首以待額外的標靶治療藥物選擇。ALUNBRIG的結果令人印象深刻，中位無進展生存期為16.7個月，總生存期為34.1個月，代表著此類ALK+ NSCLC患者治療的新進展。」
武田副總裁、腫瘤臨床研發主管Jesús Gómez-Navarro, M.D.表示：「ALTA試驗已確認，ALUNBRIG展現出顯著的有效性，同時安全性可掌控，是可望用於ALK+ NSCLC的二線治療選擇。ALUNBRIG中位無進展生存期16.7個月，這在有報導的用於此類患者的所有ALK抑制劑中為最長，可望用於crizotinib用藥中進展的患者。今天的肯定意見使我們更靠近終極目標，即為歐洲大量crizotinib治療中的ALK+ NSCLC患者改善治療方法。我們期待歐盟委員會審理CHMP的肯定意見，如果核准，將ALUNBRIG提供給歐盟的患者和醫療保健專業人士。」
作為此次申報的組成部分，CHMP同時審核了3期ALTA-1L試驗首次中期分析的資料作為支持性證據，該試驗達到其主要終點。ALTA-1L中，據持盲的獨立評審委員會評定，與crizotinib相比，ALUNBRIG治療的PFS改善有統計學意義和臨床意義。ALUNBRIG的安全性與既往研究及已核准的美國版和加拿大版說明書總體一致。
CHMP對ALUNBRIG的肯定意見現在將由歐盟委員會審理，該委員會有權核准藥品用於歐盟28個成員國及挪威、列支敦士登和冰島。
關於ALTA試驗
2期ALTA（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113，AP26113肺癌臨床試驗中的ALK）試驗是ALUNBRIG用於成人的全球、進行中、兩組、開放、多中心試驗，入組222例crizotinib用藥中進展的局部晚期或轉移性ALK+ NSCLC患者。患者接受90毫克（n=112例）或180毫克每天一次（7天導入期90毫克每日一次）（n=110例）。主要終點是研究者評定的經證實的客觀緩解率(ORR)（按RECIST v1.1）。關鍵追加終點包括獨立評審委員會(IRC)評定的ORR、緩解持續時間(DOR)、無進展生存(PFS)、顱內ORR、顱內DOR、安全性和耐受性。
ALTA試驗結果顯示，180毫克劑量組患者中，研究者和IRC評定的ORR均為56%。研究者評定的中位DOR為13.8個月，IRC評定為15.7個月。研究者評定的中位PFS為15.6個月，IRC評定為16.7個月。此外，基線時腦轉移灶可測量的患者（n=18例）中，IRC評定的顱內ORR為67%；中位顱內緩解持續時間為16.6個月。研究者評定的中位總生存期為34.1個月。
ALUNBRIG治療患者中報告的最常見(≥25%)不良反應，180毫克劑量組為天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高、高血糖、高胰島素血症、貧血、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、噁心、脂肪酶升高、淋巴細胞計數降低、丙胺酸轉胺酶(ALT)升高、腹瀉、澱粉酶升高、疲乏、咳嗽、頭痛、鹼性磷酸酶升高、低磷酸血症、異常活化部分促凝血酶原激酶時間(APTT)延長、皮疹、嘔吐、呼吸困難、高血壓、血細胞計數降低、肌痛、周邊神經病變。
關於ALTA-1L試驗
成人應用ALUNBRIG的3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line，BrigAtinib一線治療肺癌試驗中的ALK）試驗是一項正在進行的全球多中心、開放、隨機對照試驗，入組275例既往未用過ALK抑制劑的局部晚期或轉移性ALK+ NSCLC患者。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天導入期90毫克每日一次）或crizotinib 250毫克每日2次。主要終點是獨立評審委員會(IRC)評估的無進展生存率(PFS)。次要終點包括客觀緩解率(ORR)（按RECIST v1.1）、顱內ORR、顱內PFS、總生存(OS)、安全性和耐受性。依計劃，PFS要達到優於crizotinib 6個月的最小值，主要終點終局分析合計約需198次PFS事件。試驗預設2次主要終點中期分析，一次在計畫PFS事件達到約50%，另一次在計畫PFS事件達到約75%。
關於ALK+ NSCLC
非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型，據世界衛生組織資料，其占全球每年約180萬例新診斷肺癌病例的約85%。基因研究顯示，在一部分NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶(ALK)的染色體重組是關鍵的驅動因素。約3~5%的轉移性NSCLC患者有ALK基因重組。
武田承諾在NSCLC領域不斷研發，以改善患者的生活，全球每年約有4萬例患者被診斷為這一嚴重而罕見類型的肺癌。
關於ALUNBRIG® (brigatinib)
ALUNBRIG ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.發現的標靶抗癌藥，2017年2月武田收購了該藥廠。2017年4月，ALUNBRIG最近獲得美國食品藥品管理局(FDA)的加速核准，用於治療crizotinib用藥期間進展或無法耐受crizotinib的ALK+轉移性NSCLC。該適應症獲得加速核准的依據是腫瘤緩解率和緩解持續時間。該適應症的持續核准有待一項證實性試驗對臨床效益進行驗證和描述。2018年7月，加拿大衛生部核准ALUNBRIG用於治療ALK抑制劑（crizotinib）用藥中進展或無法耐受的ALK+轉移性NSCLC成人患者。FDA和加拿大衛生部核准ALUNBRIG的主要依據是樞紐性2期ALTA（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113，AP26113肺癌臨床試驗中的ALK）試驗的結果。
ALUNBRIG已獲得FDA突破性藥物認證，用於治療crizotinib抗藥性的ALK+ NSCLC患者，該藥還獲得FDA孤兒藥認證，用於治療ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。
brigatinib臨床開發計畫進一步鞏固了武田為全世界ALK+ NSCLC患者及治療他們的醫療保健專業人士開發創新治療藥物的持久承諾。該全方位計畫包括下列臨床試驗：
- 1/2期試驗，旨在評估ALUNBRIG的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性
- 2期樞紐性ALTA試驗，評估 ALUNBRIG兩次給藥方案在crizotinib用藥期間進展的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中的有效性和安全性
- 3期ALTA-1L全球隨機試驗，比較 ALUNBRIG與crizotinib在既往未用過ALK抑制劑的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中的有效性和安全性
- 2期單組多中心試驗，受試者是日本ALK+ NSCLC患者，重點是alectinib用藥期間進展的患者
- 2期全球單組試驗，評估ALUNBRIG用於alectinib或ceritinib用藥期間進展的晚期ALK+ NSCLC患者
- 3期全球隨機試驗，比較ALUNBRIG與alectinib在crizotinib用藥中進展的ALK+ NSCLC患者中的有效性和安全性
欲瞭解有關brigatinib臨床試驗的進一步資訊，請造訪www.clinicaltrials.gov。
重要安全性資訊（美國）
警示與注意事項
間質性肺病(ILD)/肺間質炎：ALUNBRIG可引起與間質性肺病(ILD)/肺間質炎吻合的重度、威脅生命及致死性的肺不良反應。ALTA (ALTA)試驗中，ILD/肺間質炎的發生率，90毫克組（9毫克每日一次）為3.7%，90→180毫克組（180毫克每日一次，7天導入期為90毫克每日一次）為9.1%。6.4%的患者早期（啟用ALUNBRIG後的9天內；中位發病在2天內）出現與ILD/肺間質炎吻合的不良反應，2.7%出現3至4度反應。應監測呼吸系統症狀（例如呼吸困難、咳嗽等）的新發或惡化，尤其是在啟用ALUNBRIG的最初1周期間。患者一旦有呼吸系統症狀的新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並立即評估ILD/肺間質炎或呼吸系統症狀的其他病因（例如肺栓塞、腫瘤進展和感染性肺炎）。對於1或2度ILD/肺間質炎，在恢復至基線後，可減量重啟ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。對於3或4度ILD/肺間質炎，或是1或2度ILD/肺間質炎復發，應永久停用ALUNBRIG。
高血壓：ALTA試驗中，高血壓的報告率，ALUNBRIG 90毫克組為11%，90→180毫克組為21%。總體而言，5.9%的患者出現Grade 3高血壓。在ALUNBRIG治療前應控制血壓。ALUNBRIG治療2周後應監測血壓，之後至少每月一次。對於Grade 3高血壓，即便服用最佳降壓治療藥物，也應暫停ALUNBRIG。高血壓緩解後，或嚴重程度改善至Grade 1，可減量重啟ALUNBRIG。對於Grade 4高血壓或Grade 3高血壓復發，可考慮永久停用ALUNBRIG治療。ALUNBRIG與引起心搏過緩的降壓藥合併使用應慎重。
心搏過緩：ALUNBRIG可引起心搏過緩。ALTA試驗中，心率低於每分鐘50跳(bpm)者，90毫克組為5.7%，90→180毫克組為7.6%。90毫克組有1例(0.9%)患者出現2度心搏過緩。ALUNBRIG治療期間應監測心率和血壓。若無法避免合併已知能引起心搏過緩的藥物，則應加大監測頻率。對於症狀性心搏過緩，應暫停ALUNBRIG，並核查是否有合併已知能引起心搏過緩的藥物。若發現有合併已知能引起心搏過緩的藥物，且已停用或調整劑量，可在心搏過緩緩解後，按原先劑量重啟ALUNBRIG；否則，應在症狀性心搏過緩緩解後，減低ALUNBRIG劑量。對於威脅生命的心搏過緩，若未發現有致病的合併用藥，應停用ALUNBRIG。
視覺障礙：ALTA試驗中，引起視覺障礙的不良反應（包括視物模糊、複視和視敏度減低）報告率，ALUNBRIG 90毫克治療組為7.3%，90→180毫克組為10%。3度黃斑部水腫和白內障在90→180毫克組各出現1例。應告知患者報告任何視覺症狀。若患者有2度或以上視覺症狀新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並進行眼科評估。若2或3度視覺障礙恢復至1度或基線嚴重程度，可減量重啟ALUNBRIG。對於4度視覺障礙，應永久停用ALUNBRIG。
肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA試驗中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治療組為27%，90→180毫克組為48%。3-4度CPK升高發生率，90毫克組為2.8%，90→180毫克組為12%。因CPK升高而減量者，90毫克組為1.8%，90→180毫克組為4.5%。應告知患者報告任何無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或無力。ALUNBRIG治療期間應監測CPK水準。對於3或4度CPK升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可依原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。
胰腺酶升高：ALTA試驗中，澱粉酶升高者，90毫克組為27%，90→180毫克組為 39%。脂肪酶升高者，90毫克組為21%，90→180毫克組為45%。3或4度澱粉酶升高者，90毫克組為3.7%，90→180毫克組為2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克組為4.6%，90→180毫克組為5.5%。ALUNBRIG治療期間應監測脂肪酶和澱粉酶。對於3或4度胰腺酶升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可依原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。
高血糖：ALTA試驗中，43%接受ALUNBRIG的患者出現高血糖新發或惡化。3.7%的患者發生3度高血糖（根據空腹血糖水準的實驗室評估）。20例基線時有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期間需要啟用胰島素。啟用ALUNBRIG之前應評估空腹血糖，之後應定期監測。必要時啟用或調整降血糖藥。若最佳藥物處治無法充分控制血糖，應暫停ALUNBRIG直至血糖獲得充分控制，也可考慮 ALUNBRIG減量或永久停藥。
胚胎胎兒毒性：依其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ALUNBRIG可引起胎兒損害。缺乏ALUNBRIG在孕婦中用藥的臨床資料。應告知孕婦該藥對胎兒的潛在風險。應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非賀爾蒙避孕。應告知有育齡女性伴侶的男性在治療期間及末次給藥後至少3個月內採取有效的避孕。
不良反應
嚴重不良反應發生率，90毫克組為38%，90→180毫克組為40%。最常見嚴重不良反應為肺炎（總體發生率為5.5%，90毫克組發生率為3.7%，90→180毫克組為7.3%）和ILD/肺間質炎（總體發生率為4.6%，90毫克組發生率為1.8%，90→180毫克組為7.3%）。3.7%的患者發生致命性不良反應，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困難、呼吸衰竭、肺栓塞、細菌性腦膜炎和尿道敗血症（各1例）。
最常見(≥25%)不良反應，90毫克組為噁心(33%)、疲乏(29%)、頭痛(28%)和呼吸困難(27%)，90→180毫克組為噁心(40%)、腹瀉(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和頭痛(27%)。
藥物相互作用
CYP3A抑制劑：應避免ALUNBRIG與強效CYP3A抑制劑合併使用。葡萄柚或葡萄柚汁也可升高brigatinib的血漿濃度，應避免食用。若無法避免與強效CYP3A抑制劑合併使用，ALUNBRIG應減量。
CYP3A誘導劑：應避免ALUNBRIG與強效CYP3A誘導劑合併使用。
CYP3A受質：ALUNBRIG與CYP3A受質（包括賀爾蒙類避孕藥）合併用藥可引起CYP3A受質的濃度降低和失效。
特殊人群用藥
孕婦：ALUNBRIG可引起胎兒損害。應告知育齡女性該藥對胎兒的潛在風險。
哺乳期：沒有有關brigatinib對母乳分泌或對母乳餵養嬰兒或母乳產量影響方面的資料。由於對母乳餵養嬰兒存在潛在不良反應，建議哺乳女性在ALUNBRIG治療期間不得哺乳。
育齡男女：
避孕：應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非賀爾蒙避孕。
不育： ALUNBRIG可引起男性生育力減退。
兒童用藥：ALUNBRIG在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。
老年用藥：ALUNBRIG臨床研究未納入足量的65歲及以上患者，以確定他們的緩解是否有別於較年輕的患者。ALTA的222例患者中，19.4%介於65-74歲，4.1%為75歲或以上。≥65歲患者與較年輕患者的安全性或有效性未見有臨床意義的差異。
肝或腎功能損害：輕度肝損或輕度或中度腎臟損害患者不建議調整劑量。ALUNBRIG在中度或重度肝損或重度腎臟損害患者中的安全性尚未研究。
如需查看ALUNBRIG的美國版完整處方資訊，請造訪www.ALUNBRIG.com
關於武田製藥公司
武田藥品工業株式會社是一家研發導向型的國際製藥公司，致力於將科學轉化為改變生命的藥品，從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研發努力專注於腫瘤學、胃腸病學和神經系統治療領域以及疫苗。武田同時與內部及合作夥伴展開研發，以保持創新的尖端地位。武田的成長源泉來自於創新型新產品（尤其是腫瘤學和胃腸病學）及我們在新興市場中的佈局。武田的員工超過3萬名，在70多個國家中與醫療合作夥伴攜手合作，致力於改善患者的生活品質。如需詳情，請造訪其公司網站http://www.takeda.com/news。
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