麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE: 4502)今天宣布，3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line，BrigAtinib一線治療肺癌試驗中的ALK）試驗顯示，在既往未用過ALK抑制劑的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者中，ALUNBRIG組的疾病進展或死亡風險，即持盲的獨立評審委員會(BIRC)評定的無進展生存率(PFS)比crizotinib組低50%以上。ALTA-1L試驗的首次中期分析結果將於2018年9月25日週二在多倫多召開的國際肺癌研究學會(IASLC)第19屆世界肺癌大會(WCLC)會長研討會上呈報。該資料同時已線上發表於《新英格蘭醫學雜誌》。ALUNBRIG目前尚未獲准用於晚期ALK+ NSCLC一線治療。

ALTA-1L是全球多中心、隨機、開放、對照試驗，入組275例既往未用過ALK抑制劑、但可能因病情晚期而用過至多一種化療方案的局部晚期或轉移性ALK+ NSCLC患者。按照患者在當地進行的ALK檢測結果，確定其是否符合研究納入資格。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天導入期90毫克每日一次）或crizotinib 250毫克每日2次。ALUNBRIG組持盲的獨立評審委員會評定的PFS優於crizotinib（風險比= 0.49 [95%可信區間(CI)，0.33至0.74]；log-rank p=0.0007），相當於疾病進展或死亡風險低51%。ALUNBRIG安全性與現有美國版處方資訊大體一致。

ALTA-1L研究主持人、科羅拉多大學癌症中心肺癌研究Joyce Zeff主任D. Ross Camidge, MD, PhD表示：「ALK+ NSCLC治療格局近十年來已經歷了巨大變化，ALTA-1L試驗顯示brigatinib可望成為一線治療的關鍵藥物。ALTA-1L試驗提供了獨特的視野，包括資料的真實世界適用性。該研究的設計透過允許既往用過化療的患者參與試驗，以及按照當地標準治療ALK檢測結果入組患者，而非強制在中心化驗室進行確認，從而提供了更廣大人群的入組。我們期待著深入隨訪，這將更好地瞭解brigatinib在這一不斷演進的格局中的角色。」

武田Brigatinib全球臨床主管兼肺癌臨床陣容策略主管David Kerstein MD表示：「與肺癌學界分享上述備受期待的結果，我們感到非常振奮。ALTA-1L資料顯示，ALUNBRIG在一線治療中優於crizotinib，疾病進展或死亡減少半數以上，在腦內的活性尤其突出。我們要感謝所有參與這項重要臨床研究的研究者，尤其是患者及其照料者。」

Brigatinib vs crizotinib用於未用過ALK抑制劑的晚期ALK+ NSCLC患者：3期試驗(ALTA-1L)的首次報告（會長研討會，美國東部時間9月25日週二上午8:30，多倫多會議中心北棟主會場）

關鍵結果將由ALTA-1L研究主持人、科羅拉多大學癌症中心肺癌研究Joyce Zeff主任D. Ross Camidge, MD, PhD呈報，包括：

• 合計275例患者隨機分配至brigatinib（n=137例）或crizotinib（n=138例）。中位年齡59歲（brigatinib 58歲；crizotinib 60歲），試驗中55% 為女性（brigatinib 50%；crizotinib 59%）。基線時29%的患者有腦轉移灶（brigatinib 29%；crizotinib 30%），入組前CNS放療率兩組接近。總體而言，27%的患者因局部進展或轉移既往接受化療（brigatinib 26%；crizotinib 27%）。
• 至首次中期分析截止日（2018年2月19日），brigatinib組和crizotinib組的中位隨訪期分別為11.0個月和9.3個月，仍在接受研究治療的患者，brigatinib組有95例(69%)，crizotinib組有59例(43%)。
• 首次中期分析顯示，該試驗達到主要終點優效性的預設閾值。合計99起事件，brigatinib組BIRC評定的PFS優於crizotinib（風險比0.49 [95%可信區間(CI)，0.33至0.74]；log-rank p=0.0007）。
• 呈報的其他有效性結果指標列表如下：

• ALUNBRIG安全性與現有美國版處方資訊大體一致。
  • brigatinib組發生率高於crizotinib組5個百分點以上的任何級別的治療中出現的不良事件有：血肌酸磷酸激酶升高（brigatinib 39% vscrizotinib 15%）、咳嗽(25% vs 16%)、高血壓(23% vs 7%)、脂肪酶升高(19% vs 12%)。
  • crizotinib組發生率高於brigatinib組5個百分點以上的任何級別的治療中出現的不良事件有：噁心（crizotinib 56% vs brigatinib 26%）、腹瀉(55% vs 49%)、便秘(42% vs 15%)、周邊水腫(39% vs 4%)、嘔吐(39% vs 18%)、天冬氨酸氨基轉移酶升高(32% vs 19%)、食欲減退(20% vs 7%)、閃光幻覺(20% vs 1%)、味覺障礙(19% vs 4%)、視力受損(16% vs 0)。
  • 3度至5度治療中出現的不良事件發生率，brigatinib組為61%，crizotinib組為55%。最常見3度或3度以上治療中出現的不良事件，brigatinib組有：血肌酸磷酸激酶升高(16%)、脂肪酶升高(13%)、高血壓(10%)、澱粉酶升高(5%)；crizotinib組有：天冬氨酸氨基轉移酶升高(9%)、丙胺酸轉胺酶升高(6%)、脂肪酶升高(5%)。
  • 任何時間的間質性肺病/肺間質炎發生率，brigatinib組為4% (5/136)，crizotinib組為2% (3/137)。早期（定義為治療啟動的14天內）發病的間質性肺病/肺間質炎，brigatinib組為3%（第3天至第8天發病），crizotinib組未觀察到。

關於ALTA-1L試驗

成人應用ALUNBRIG的3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line，BrigAtinib一線治療肺癌試驗中的ALK）試驗是一項正在進行的全球多中心、開放、隨機對照試驗，入組275例既往未用過ALK抑制劑的局部晚期或轉移性ALK+ NSCLC患者。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天導入期90毫克每日一次）或crizotinib 250毫克每日2次。主要終點是持盲的獨立評審委員會(BIRC)評定的無進展生存率(PFS)。次要終點包括客觀緩解率(ORR)（按RECIST v1.1）、顱內ORR、顱內PFS、總生存(OS)、安全性和耐受性。依計劃，PFS要達到優於crizotinib 6個月的最小值，主要終點終局分析合計約需198次PFS事件。試驗預設2次主要終點中期分析，一次在計畫PFS事件達到約50%，另一次在計畫PFS事件達到約75%。

關於ALK+ NSCLC

非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型，據世界衛生組織資料，其占全球每年約180萬例新診斷肺癌病例的約85%。基因研究顯示，在一部分NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶(ALK)的染色體重組是關鍵的驅動因素。約3~5%的轉移性NSCLC患者有ALK基因重組。

武田承諾在NSCLC領域不斷研發，以改善患者的生活，全球每年約有4萬例患者被診斷為這一嚴重而罕見類型的肺癌。

關於ALUNBRIG^® (brigatinib)

ALUNBRIG ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.發現的標靶抗癌藥，2017年2月武田收購了該藥廠。2017年4月，ALUNBRIG最近獲得美國食品藥品管理局(FDA)的加速核准，用於治療crizotinib用藥期間進展或無法耐受crizotinib的ALK+轉移性NSCLC。該適應症獲得加速核准的依據是腫瘤緩解率和緩解持續時間。該適應症的持續核准有待一項證實性試驗對臨床效益進行驗證和描述。2018年7月，加拿大衛生部核准ALUNBRIG用於治療ALK抑制劑（crizotinib）用藥期間進展或無法耐受的ALK+轉移性NSCLC成人患者。FDA和加拿大衛生部核准ALUNBRIG的主要依據是樞紐性2期ALTA（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113，AP26113肺癌臨床試驗中的ALK）試驗的結果。

ALUNBRIG已獲得FDA突破性藥物認證，用於治療crizotinib抗藥性的ALK+ NSCLC患者，該藥還獲得FDA孤兒藥認證，用於治療ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

brigatinib臨床開發計畫進一步鞏固了武田為全世界ALK+ NSCLC患者及治療他們的醫療保健專業人士開發創新治療藥物的持久承諾。該全方位計畫包括下列臨床試驗：

• 1/2期試驗，旨在評估ALUNBRIG的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性

• 2期樞紐性ALTA試驗，評估 ALUNBRIG兩次給藥方案在crizotinib用藥期間進展的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中的有效性和安全性

• 3期ALTA-1L全球隨機試驗，比較 ALUNBRIG與crizotinib在既往未用過ALK抑制劑的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中的有效性和安全性
• 2期單組多中心試驗，受試者是日本ALK+ NSCLC患者，重點是alectinib用藥期間進展的患者

• 2期全球單組試驗，評估ALUNBRIG用於alectinib或ceritinib用藥期間進展的晚期ALK+ NSCLC患者

• 3期全球隨機試驗，比較ALUNBRIG與alectinib在crizotinib用藥期間進展的ALK+ NSCLC患者中的有效性和安全性

欲瞭解有關brigatinib臨床試驗的進一步資訊，請造訪www.clinicaltrials.gov。

重要安全性資訊（美國）

警示與注意事項

間質性肺病(ILD)/肺間質炎：ALUNBRIG可引起與間質性肺病(ILD)/肺間質炎吻合的重度、威脅生命及致死性的肺不良反應。ALTA (ALTA)試驗中，ILD/肺間質炎的發生率，90毫克組（9毫克每日一次）為3.7%，90→180毫克組（180毫克每日一次，7天導入期為90毫克每日一次）為9.1%。6.4%的患者早期（啟用ALUNBRIG後的9天內；中位發病在2天內）出現與ILD/肺間質炎吻合的不良反應，2.7%出現3至4度反應。應監測呼吸系統症狀（例如呼吸困難、咳嗽等）的新發或惡化，尤其是在啟用ALUNBRIG的最初1周期間。患者一旦有呼吸系統症狀的新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並立即評估ILD/肺間質炎或呼吸系統症狀的其他病因（例如肺栓塞、腫瘤進展和感染性肺炎）。對於1或2度ILD/肺間質炎，在恢復至基線後，可減量重啟ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。對於3或4度ILD/肺間質炎，或是1或2度ILD/肺間質炎復發，應永久停用ALUNBRIG。

高血壓：ALTA試驗中，高血壓的報告率，ALUNBRIG 90毫克組為11%，90→180毫克組為21%。總體而言，5.9%的患者出現Grade 3高血壓。在ALUNBRIG治療前應控制血壓。ALUNBRIG治療2周後應監測血壓，之後至少每月一次。對於Grade 3高血壓，即便服用最佳降壓治療藥物，也應暫停ALUNBRIG。高血壓緩解後，或嚴重程度改善至Grade 1，可減量重啟ALUNBRIG。對於Grade 4高血壓或Grade 3高血壓復發，可考慮永久停用ALUNBRIG治療。ALUNBRIG與引起心搏過緩的降壓藥合併使用應慎重。

心搏過緩：ALUNBRIG可引起心搏過緩。ALTA試驗中，心率低於每分鐘50跳(bpm)者，90毫克組為5.7%，90→180毫克組為7.6%。90毫克組有1例(0.9%)患者出現2度心搏過緩。ALUNBRIG治療期間應監測心率和血壓。若無法避免合併已知能引起心搏過緩的藥物，則應加大監測頻率。對於症狀性心搏過緩，應暫停ALUNBRIG，並核查是否有合併已知能引起心搏過緩的藥物。若發現有合併已知能引起心搏過緩的藥物，且已停用或調整劑量，可在心搏過緩緩解後，按原先劑量重啟ALUNBRIG；否則，應在症狀性心搏過緩緩解後，減低ALUNBRIG劑量。對於威脅生命的心搏過緩，若未發現有致病的合併用藥，應停用ALUNBRIG。

視覺障礙：ALTA試驗中，引起視覺障礙的不良反應（包括視物模糊、複視和視敏度減低）報告率，ALUNBRIG 90毫克治療組為7.3%，90→180毫克組為10%。3度黃斑部水腫和白內障在90→180毫克組各出現1例。應告知患者報告任何視覺症狀。若患者有2度或以上視覺症狀新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並進行眼科評估。若2或3度視覺障礙恢復至1度或基線嚴重程度，可減量重啟ALUNBRIG。對於4度視覺障礙，應永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA試驗中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治療組為27%，90→180毫克組為48%。3-4度CPK升高發生率，90毫克組為2.8%，90→180毫克組為12%。因CPK升高而減量者，90毫克組為1.8%，90→180毫克組為4.5%。應告知患者報告任何無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或無力。ALUNBRIG治療期間應監測CPK水準。對於3或4度CPK升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可依原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA試驗中，澱粉酶升高者，90毫克組為27%，90→180毫克組為 39%。脂肪酶升高者，90毫克組為21%，90→180毫克組為45%。3或4度澱粉酶升高者，90毫克組為3.7%，90→180毫克組為2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克組為4.6%，90→180毫克組為5.5%。ALUNBRIG治療期間應監測脂肪酶和澱粉酶。對於3或4度胰腺酶升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可依原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

高血糖：ALTA試驗中，43%接受ALUNBRIG的患者出現高血糖新發或惡化。3.7%的患者發生3度高血糖（基於空腹血糖水準的實驗室評估）。20例基線時有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期間需要啟用胰島素。啟用ALUNBRIG之前應評估空腹血糖，之後應定期監測。必要時啟用或調整降血糖藥。若最佳藥物處治無法充分控制血糖，應暫停ALUNBRIG直至血糖獲得充分控制，也可考慮 ALUNBRIG減量或永久停藥。

胚胎胎兒毒性：依其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ALUNBRIG可引起胎兒損害。缺乏ALUNBRIG在孕婦中用藥的臨床資料。應告知孕婦該藥對胎兒的潛在風險。應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非賀爾蒙避孕。應告知有育齡女性伴侶的男性在治療期間及末次給藥後至少3個月內採取有效的避孕。

不良反應
 

嚴重不良反應發生率，90毫克組為38%，90→180毫克組為40%。最常見嚴重不良反應為肺炎（總體發生率為5.5%，90毫克組發生率為3.7%，90→180毫克組為7.3%）和ILD/肺間質炎（總體發生率為4.6%，90毫克組發生率為1.8%，90→180毫克組為7.3%）。3.7%的患者發生致命性不良反應，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困難、呼吸衰竭、肺栓塞、細菌性腦膜炎和尿道敗血症（各1例）。

最常見(≥25%)不良反應，90毫克組為噁心(33%)、疲乏(29%)、頭痛(28%)和呼吸困難(27%)，90→180毫克組為噁心(40%)、腹瀉(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和頭痛(27%)。

藥物相互作用

CYP3A抑制劑：應避免ALUNBRIG與強效CYP3A抑制劑合併使用。葡萄柚或葡萄柚汁也可升高brigatinib的血漿濃度，應避免食用。若無法避免與強效CYP3A抑制劑合併使用，ALUNBRIG應減量。

CYP3A誘導劑：應避免ALUNBRIG與強效CYP3A誘導劑合併使用。

CYP3A受質：ALUNBRIG與CYP3A受質（包括賀爾蒙類避孕藥）合併用藥可引起CYP3A受質的濃度降低和失效。

特殊人群用藥

孕婦：ALUNBRIG可引起胎兒損害。應告知育齡女性該藥對胎兒的潛在風險。

哺乳期：沒有有關brigatinib對母乳分泌或對母乳餵養嬰兒或母乳產量影響方面的資料。由於對母乳餵養嬰兒存在潛在不良反應，建議哺乳女性在ALUNBRIG治療期間不得哺乳。

育齡男女：

避孕：應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非賀爾蒙避孕。

不孕： ALUNBRIG可引起男性生育力減退。

兒童用藥：ALUNBRIG在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥：ALUNBRIG臨床研究未納入足量的65歲及以上患者，以確定他們的緩解是否有別於較年輕的患者。ALTA的222例患者中，19.4%介於65-74歲，4.1%為75歲或以上。≥65歲患者與較年輕患者的安全性或有效性未見有臨床意義的差異。

肝或腎功能損害：輕度肝損或輕度或中度腎臟損害患者不建議調整劑量。ALUNBRIG在中度或重度肝損或重度腎臟損害患者中的安全性尚未研究。

ALUNBRIG的美國版完整處方資訊，請造訪www.ALUNBRIG.com

關於武田製藥公司

武田藥品工業株式會社(TSE: 4502)是一家研發導向型的國際製藥公司，致力於將科學轉化為改變生命的藥品，從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研發努力專注於腫瘤學、胃腸病學和神經科學治療領域以及疫苗。武田同時與內部及合作夥伴展開研發，以保持創新的尖端地位。武田的成長源泉來自於創新產品（尤其是腫瘤學和胃腸病學）及其在新興市場中的佈局。武田的員工約3萬名，在70多個國家中與醫療合作夥伴攜手合作，致力於改善患者的生活品質。如需詳情，請造訪https://www.takeda.com/newsroom/。

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