麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(TSE:4502)今天宣布，3期隨機TOURMALINE-MM3研究資料將於2018年12月2日周日在加州聖地牙哥召開的美國血液學會(ASH)第60屆年會上呈報，該研究評估NINLARO^™ (ixazomib)口服單藥作為維持治療藥物在多發性骨髓瘤成人患者中的效應，這些患者既往接受高劑量治療(HDT)和自體幹細胞移植(ASCT)後獲得緩解。NINLARO目前尚未獲准用於多發性骨髓瘤ASCT後的維持治療。

該試驗達到主要終點，即依照獨立評審委員會(IRC)評估，在HDT及ASCT後獲得緩解的多發性骨髓瘤成人患者中，NINLARO的無進展生存(PFS)優於安慰劑，差異有統計學意義（HR 0.72；p值=0.002）。這相當於，與安慰劑相比，NINLARO的進展或死亡風險低28%，PFS長39%。NINLARO在維持治療中的安全性與既往報導的NINLARO單藥用藥結果一致。

希臘雅典大學醫學院臨床治療科主任Meletios Dimopoulos, MD教授表示：「不斷增加的證據庫表明，多發性骨髓瘤接受維持治療可延長疾病控制的持續時間。由於目前獲准的選擇有限，且不包含蛋白酶體抑制劑，人們需要能夠維持緩解且安全性可耐受的進一步維持治療藥物。TOURMALINE-MM3臨床試驗的資料支援NINLARO單藥作為ASCT後潛在的口服蛋白酶體抑制劑維持治療選擇。」

武田副總裁、腫瘤臨床研發負責人Jesús Gómez Navarro, M.D.表示：「該項樞紐性研究是首個也是唯一評估蛋白酶體抑制劑用於維持治療的3期安慰劑對照研究，其陽性結果支持NINLARO作為潛在的維持治療藥物用於幹細胞移植後患者。至關重要的是，我們透過開發旨在維持或加深緩解並延緩疾病進展的治療選擇來支持患者。根據研究結果，NINLARO治療組的無進展生存優於對照組，相當於進展或死亡風險低近三分之一。」

國際骨髓瘤基金會理事會會長Brian GM Durie, M.D.表示：「不斷研究的結果顯示，多發性骨髓瘤的治療格局始終在演進中。儘管這對於多發性骨髓瘤界是令人鼓舞的消息，但仍須努力深化我們的目標，即滿足患者未獲滿足的需求。為了該目標，進一步開發安全有效的維持治療藥物極為重要。」

口服蛋白酶體抑制劑(PI) ixazomib維持治療顯著延長新診斷多發性骨髓瘤(NDMM)患者自體幹細胞移植(ASCT)後的無進展生存(PFS)：3期TOURMALINE-MM3試驗。2018年12月2日周日上午7:30 – 9:00，聖地牙哥馬奎斯碼頭萬豪飯店(Marriott Marquis San Diego Marina)，萬豪廳7

關鍵結果將由Meletios Dimopoulos博士呈報，包括：

• 該試驗達到主要終點，即依照獨立評審委員會(IRC)評估，在HDT及ASCT後獲得緩解的多發性骨髓瘤成人患者中，NINLARO的PFS優於安慰劑，差異有統計學意義（HR 0.72；95% CI: 0.582, 0.890；p值=0.002）。這相當於，與安慰劑相比，NINLARO的進展或死亡風險低28%，PFS長39%。
• 依IRC評估，中位PFS，NINLARO組為26.5個月，安慰劑組為21.3個月。
• 研究入組時微量殘存疾病(MRD)記載陽性至MRD陰性的轉變率，NINLARO高於安慰劑（分別為12% vs 7%）。
• 加深緩解率，NINLARO維持組高於安慰劑（相對危險度1.41；95% CI: 1.10, 1.80；p=0.0042）。
• 各亞組均可見PFS延長，包括ISS III (HR 0.661)、PI暴露組(HR 0.750)、PI未曾用藥組(HR 0.497)、細胞遺傳學高危險患者組(HR 0.625)。
• 次要終點包括：作為PFS2和OS，兩組均未達到。中位隨訪期為31個月。
• 生活品質總評(EORTC QLQ-C30)各分值，NINLARO組接近安慰劑組。
• NINLARO在維持治療中的安全性與既往報導的NINLARO單藥用藥結果一致。
  • 不良事件(AE)所致治療中斷率低，NINLARO組為7%，安慰劑組為5%。
  • ≥3度AE發生率，NINLARO組為42%，安慰劑組為26%。
  • 嚴重AE發生率，NINLARO組為27%，安慰劑組為20%。
  • NINLARO和安慰劑組均出現的≥3度常見AE包括：感染（分別為15%和8%，其中肺炎分別為6%和4%）、胃腸道障礙（分別為6%和1%）、中性粒細胞減少（分別為5%和3%）、血小板減少（分別為5%和<1%）。
  • 周邊神經病變事件發生率，NINLARO組為19%，安慰劑組為15%。3度周邊神經病變發生率，NINLARO組為<1%，安慰劑組為0。
  • 第二原發性惡性腫瘤發生率，兩組均為3%。
  • 研究中死亡的患者，NINLARO組有1例，安慰劑組為0。該例唯一研究死亡病例經判定與治療相關，死因為肺炎。

關於TOURMALINE-MM3試驗

TOURMALINE-MM3是隨機、安慰劑對照、雙盲3期研究，受試者為656例患者，旨在確定NINLARO^® (ixazomib)維持治療與安慰劑對照，對誘導治療後緩解（完全緩解[CR]、極佳部分緩解[VGPR]或部分緩解[PR]）、繼以高劑量治療(HDT)和自體幹細胞移植(ASCT)的多發性骨髓瘤參與者無進展生存(PFS)的效應。主要終點是無進展生存(PFS)。關鍵次要終點包括總生存(OS)。欲瞭解進一步資訊，請造訪https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02181413。

關於NINLARO^™ (ixazomib)膠囊

NINLARO^™ (ixazomib)是一種研究中的口服蛋白酶體抑制劑，目前正在研究用於多發性骨髓瘤譜系疾病和全身性輕鏈(AL)澱粉樣變。它是首個進入3期臨床試驗並獲准的口服蛋白酶體抑制劑。美國食品藥品管理局(FDA)對NINLARO給予優先審理，並於2015年11月核准。歐盟於2016年11月核准。在美國和歐洲，NINLARO適用於聯合lenalidomide和dexamethasone用於治療先前至少用過一種藥物的多發性骨髓瘤患者。NINLARO已在超過60個國家獲得主管機關的行銷許可。

Ixazomib被美國和歐盟認可為治療多發性骨髓瘤的孤兒藥（2011年）和治療AL澱粉樣變的孤兒藥（2012年）。2014年，ixazomib還被美國FDA認可為用於相關的超罕見疾病復發或難治全身性輕鏈(AL)澱粉樣變的突破性治療藥物。2016年，ixazomib被日本厚生勞動省認可為孤兒藥。

TOURMALINE是ixazomib的全面臨床開發計畫，總共包括6項進行中的樞紐性試驗——5項研究每個主要的多發性骨髓瘤患者群體，另一項研究輕鏈澱粉樣變：

• TOURMALINE-MM1研究ixazomib聯合lenalidomide和dexamethasone與安慰劑對照用於復發和/或難治多發性骨髓瘤

• TOURMALINE-MM2研究ixazomib聯合lenalidomide和dexamethasone與安慰劑對照用於新診斷的多發性骨髓瘤患者

• TOURMALINE-MM3研究ixazomib與安慰劑對照用於新診斷的多發性骨髓瘤患者在誘導治療和自體幹細胞移植(ASCT)後的維持治療

• TOURMALINE-MM4研究ixazomib與安慰劑對照用於尚未接受ASCT的新診斷的多發性骨髓瘤患者的維持治療

• TOURMALINE-AL1研究ixazomib聯合dexamethasone與醫師選用的治療方案對照用於復發或難治AL澱粉樣變；該研究目前正在入組中

• TOURMALINE-MM5研究ixazomib聯合dexamethasone與pomalidomide聯合dexamethasone對照用於已對lenalidomide耐藥的復發和/或難治多發性骨髓瘤；該研究目前正在入組中

欲瞭解積極入組中的3期研究的進一步資訊，請造訪https://www.tourmalinetrials.com/

除了TOURMALINE研究，大量研究者發起的研究正在全球評估ixazomib與多種治療藥物聯合用於各類患者群體。

NINLARO^™ (ixazomib)膠囊：全球重要安全性資訊

特別警示與注意事項

血小板減少：NINLARO用藥期間已有報導（NINLARO組vs安慰劑組方案分別為28% vs 14%），血小板計數最低點發生於每28天治療週期的第14-21天期間，在下一輪週期開始前恢復至基線水準。該藥未導致出血事件或血小板輸血的增多。NINLARO治療期間應監測血小板計數，每月至少一次，在最初3個治療週期中可考慮更頻繁的監測。依標準內科指南，可透過調整劑量和血小板輸血來處治。

胃腸道毒性：NINLARO和安慰劑治療方案中均有報導，例如腹瀉(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、噁心(26% vs 21%)、嘔吐(22% vs 11%)，偶而可能需要使用鎮吐藥和止瀉藥，並給予支持性治療。

周邊神經病變：NINLARO用藥期間已有報導（NINLARO和安慰劑組分別為28% vs 21%）。最常報告的反應是周邊感覺神經病變（NINLARO和安慰劑組分別為19%和14%）。兩組中，周邊運動神經病變的報告均少見(< 1%)。應監測患者的周邊神經病變症狀，必要時可調整劑量。

四肢水腫：NINLARO用藥期間已有報導（NINLARO和安慰劑組分別為25% vs 18%）。必要時應調查基礎病因，並提供支持性治療。依dexamethasone處方資訊調整其劑量，對於重度症狀，可調整NINLARO劑量。

皮膚反應：NINLARO用藥期間發生率為19%，安慰劑組為11%。最常見為斑丘疹和斑疹。皮疹的處治可採用支持性治療、調整劑量或停藥。

肝臟毒性：NINLARO用藥期間有少量報導，包括藥物所致肝損、肝細胞損害、肝脂肪變性、淤膽型肝炎。對於3度或4度症狀，應定期監測肝酶和調整劑量。

妊娠：NINLARO可損害胎兒。育齡男女在NINLARO治療期間及末次給藥後90天內應採取避孕措施。育齡女性在服用NINLARO期間應避免妊娠，因該藥對胎兒有潛在風險。採用荷爾蒙避孕的女性應額外使用屏障避孕法。

哺乳： NINLARO或其代謝產物是否經人類乳汁排泌，尚屬未知。為嬰兒哺乳可能會發生不良事件，因此應停止哺乳。

特殊患者人群

肝功能損害：中度或重度肝功能損害患者可降低NINLARO起始劑量至3毫克。

腎功能損害：需要透析的重度腎功能損害或終末期腎病(ESRD)患者可降低NINLARO起始劑量至3毫克。NINLARO無法經透析清除，因此其給藥無需考量透析時間。

藥物相互作用

不建議NINLARO與CYP3A強誘導劑合併使用。

不良反應

NINLARO治療中最常見(≥ 20%)且大於安慰劑的不良反應分別是：腹瀉(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板減少(28% vs 14%)、周邊神經病變(28% vs 21%)、噁心(26% vs 21%)、四肢水腫(25% vs 18%)、嘔吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。報告率≥ 2%的嚴重不良反應包括血小板減少(2%)和腹瀉(2%)。對於每項不良反應，NINLARO方案組≤ 1%的患者停用3種藥物中的1種或多種藥物。

請參閱歐盟產品特性總結：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf

請參閱美國版處方資訊：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

請參閱加拿大產品專論：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

關於武田藥品工業株式會社

武田藥品工業株式會社(TSE: 4502)是一家全球性研發導向型製藥公司，致力於將科學轉化為改變生命的藥品，從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研究努力專注於腫瘤學、胃腸病學、神經科學治療領域、疫苗。武田同時與內部及合作夥伴展開研發，以保持創新的尖端地位。武田目前的成長源於創新產品（尤其是腫瘤學和胃腸病學）及武田在新興市場中的布局。武田約有3萬名員工，在70多個國家中與武田的合作夥伴在醫療保健領域攜手合作，致力於改善患者的生活品質。

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