• 研究結果在美國腎臟醫學會2012年會的「腎臟週」會議上呈報，並在《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)上線上發表。研究結果旨在為一種治療ADPKD的藥物遞交予多個國家的有關機構審核前提供依據
• 第III期研究試驗達到主要有效性終點，顯示接受tolvaptan的受試者的腎臟總體積變化小於安慰劑組
• ADPKD是腎功能衰竭最常見的遺傳性病因，在美國約占終末期腎臟疾病的5%。全球確診的患病率估計介乎1:1000至1:4000
東京--(美國商業資訊)--大塚製藥株式會社(OPC)今天宣佈，治療ADPKD的研究藥物tolvaptan的臨床試驗結果在美國腎臟醫學會年會上首次呈報，同時在《新英格蘭醫學雜誌》（線上造訪www.NEJM.org）上作線上發表。常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)是一種遺傳性疾病，特點是腎臟組織發生多發性囊腫。Tolvaptan在研究中達到主要終點，即在3年研究期間，ADPKD患者的腎臟總體積(TKV)增長速率顯著(p<0.001)低於安慰劑組(低近50%)。該結果來自於TEMPO（Tolvaptan治療常染色體顯性多囊性腎病的有效性、安全性和疾病療效）3:4研究，該研究為III期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗，當中納入1,400多名患者。tolvaptan是一種選擇性V2血管加壓素受體拮抗劑，據推測能夠透過減少腎臟囊腫的發生和生長來減緩ADPKD的進展。腎臟囊腫的發生和生長是ADPKD的特徵性表現，能夠引起疼痛、高血壓和腎功能衰竭。ADPKD是遺傳性腎病的首要病因，受累的確診患病率估計介乎1:1000-1:4000 i之間。
Mayo Clinic腎病和高血壓科內科學教授Vicente E. Torres, M.D., Ph.D在世界頂尖的腎病會議——美國腎臟醫學會(ASN)2012年「腎臟週」的「高影響力臨床研究」分會場上呈報了試驗結果。該研究評估tolvaptan治療ADPKD及其在罹患該病的患者中引起的併發症的有效性和安全性。
Torres醫生說：「ADPKD是最常見的遺傳性腎病，也是全球第四大常見的腎功能衰竭總病因。在絕大多數罹患該病的患者中，腎臟內部無節制的囊腫生長破壞了組織，引起高血壓和痛苦的併發症，並對生活品質產生消極影響。本研究的結果揭示了一種有潛力的治療方法，在用藥的三年時間內，它能壓抑腎臟的生長、減少關聯的症狀、減緩腎功能下降。」
大塚製藥開發與商業化公司總裁兼執行長William H. Carson, M.D.說：「該研究的資料令人印象深刻，向世界各地的審核機構提供了有力的依據。tolvaptan由日本大塚發現，如果能獲得有關機構的核准，可望成為首個用於治療ADPKD患者的藥品。我們的研究理念是開闢前所未有的道路，獲得只有大塚才能企及的發現。」
研究設計和結果
該項III期、隨機、雙盲、安慰劑對照、為期3年的試驗在全球129家研究單位招收ADPKD成人患者（男女不論、年齡介於18-50歲）。該研究旨在評估研究藥物tolvaptan治療ADPKD的有效性和安全性。患者按2:1的比例隨機接受tolvaptan（按耐受情況接受45/15、60/30 或 90/30毫克，每日一次，上午/下午分次給藥方案）或安慰劑。該研究中，1,445名患者隨機進入研究，961人接受tolvaptan，484人接受安慰劑。
本研究主要有效性終點為tolvaptan相對於安慰劑的TKV（腎臟囊腫生長的一種指標）變化年速率。關鍵的次要終點為ADPKD進展事件的複合指標，包括腎功能惡化、發生嚴重腎臟疼痛、高血壓惡化和蛋白尿（即尿中出現蛋白質）惡化和腎功能的一個指標（血清肌酸酐水準倒數的斜率變化）。
在3年研究期間，tolvaptan組別的TKV增長速率顯著低於安慰劑組別（分別為每年2.80% vs.每年5.51%, p<0.001）。
關鍵的次要終點顯示，tolvaptan組別對於腎功能惡化、腎臟疼痛、高血壓或蛋白尿等多項事件的風險顯著較低（危險比= 0.87, 95% CI: 0.78-0.97, p=0.0095）。對該終點的效應，其貢獻來自腎功能惡化事件風險降低61%（危險比= 0.39, CI: 0.26-0.57, p<0.001）和腎臟疼痛惡化事件風險降低36%（危險比= 0.64, CI: 0.47-0.89, p=0.007）。此外，tolvaptan組腎功能下降的斜率（即速率）約比安慰劑治療患者30%（血清肌酸酐的倒數, 每年-2.61 versus -3.81 (mg/mL)-1, p <0.001）。
總體上，1157名(80.1%)患者完成為期三年的試驗（tolvaptan和安慰劑治療患者分別為77.0% 和 86.2%）。接受tolvaptan治療的患者因不良反應停藥者比接受安慰劑治療的患者多（分別為15.4%和5.0%）。與tolvaptan治療關聯的最常見不良反應（≥10%且名義上顯著大於安慰劑組）跟其促排水作用模式相關：口渴 (55.3% vs. 20.5%)、多尿(38.3% vs. 17.2%)、夜尿(29.1% vs. 13.0%)、頻尿(23.2% vs. 5.4%)和劇渴(10.4% vs. 3.5%)。其他比較常見的不良事件（≥10%且名義上顯著大於tolvaptan組）包括腎臟疼痛、血尿和泌尿道感染。比較多見的實驗室異常包括鈉濃度升高 (4.0% vs 1.4%)、尿酸升高(6.2% vs 1.7%)和ALT或AST顯著升高(4.7% vs 1.7%)。
關於ADPKD
多囊性腎病(PKD)的特點是腎臟內發生遺傳或獲得性基因突變所致的多發性、非惡性囊狀結構。i,ii PKD有兩種主要的遺傳形式。常染色體顯性(ADPKD)是最常見的PKD形式，確診患病率介乎1:1000-1:4000之間。i 雙側腎臟的囊腫發生和生長會導致腎功能的慢性損害，約50%的患者可導致終末期腎病(ESRD)和腎功能衰竭。,iii ADPKD的症狀通常於成年表現出來。ii
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大塚製藥株式會社是大塚控股株式會社的獨資子公司，後者是大塚集團的控股公司。大塚集團在全球25個國家和地區展開業務，2011財年合併銷售額約為147億美元。
i Torres, VE, Harris, PC, and Pirson, Y. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Lancet. 2007;369:1287-1301.
ii Patel V, Chowhury R, and Igarashi P. Advances in the pathogenesis and treatment of polycystic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:99-106.
iii Tan Y, Blumenfeld J, and Rennert H. Autosomal dominant polycystic kidney disease: genetics, mutations and microRNAs. Biochimica Biophysica Acta. 2011;1812:1202-1212.
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