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《新英格蘭醫學雜誌》發表ABRAXANE®治療轉移性胰臟癌的III期研究

2013-10-17 15:07
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瑞士布德利--(美國商業資訊)--Celgene Corporation (NASDAQ: CELG)的獨資子公司Celgene International Sàrl今天發表了MPACT（Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial，轉移性胰臟癌臨床試驗）研究的結果，該研究為ABRAXANE®（紫杉醇蛋白質結合顆粒注射懸液）（白蛋白結合）聯合gemcitabin的III 期臨床試驗，結果發表於《新英格蘭醫學雜誌》10月16日線上版。

MPACT研究專案首席負責人是Daniel D. Von Hoff博士，他是斯科茨代爾醫療保健(Scottsdale Healthcare)的Virginia G. Piper癌症中心臨床試驗科技長兼轉譯基因組學研究院(Translational Genomics Research Institute, TGen)主任醫師，也是研究論文的第一作者。MPACT研究由Celgene贊助，是一項隨機開放研究，受試者為861例既往未曾治療的轉移性胰臟癌患者，來自於北美、東西歐和澳洲11個國家的151家社區和學術中心。研究論文標題為「nab紫杉醇聯合gemcitabin可提高胰臟癌患者的生存率」，可在http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1304369 線上存取，參考文獻題錄：Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine（nab紫杉醇聯合gemcitabin可提高胰臟癌患者的生存率）。N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1304369。

Celgene Corporation的企業副總裁兼血液學和腫瘤學醫學事務全球負責人Markus Renschler, M.D.表示：「《新英格蘭醫學雜誌》上發表的經過同行評議的MPACT結果進一步驗證了這項治療方案的重要性。美國食品藥品管理局據此核准ABRAXANE聯合gemcitabin用於轉移性胰腺腺癌的一線治療。」

 

關於MPACT研究

MPACT（Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial，轉移性胰臟癌臨床試驗）研究是一項由Celgene資助的開放標籤、隨機、國際性研究，在該研究中，總計861例患者按1:1比例隨機分組（431例接受ABRAXANE/gemcitabin，430例接受gemcitabin單藥治療）。ABRAXANE/gemcitabin組患者在每28天週期的第1、8、15天接受ABRAXANE（劑量125 mg/m2，在30~40分鐘內靜脈滴注完），繼以gemcitabin（劑量1000 mg/m2，在30~40分鐘內靜脈滴注完）。對照治療組接受gemcitabin 1000 mg/m2單藥治療，第1週期為每週一次，療程7週，然後休息1週，第2週期及之後的週期中，在每28天週期的第1、8、15天給藥。該研究的主要終點是總生存改善。次要終點是無惡化生存以及獨立放射學評估確定的總緩解率。其他終點包括由研究人員確定的無惡化生存和總緩解率以及聯合療法在該患者人群中的安全性及耐受性。

 

關於胰臟癌

胰臟癌在美國和歐洲是第4大癌症死因。胰臟癌主要有2類：外分泌和神經內分泌型。腺癌是外分泌腫瘤的一種亞型，約占胰臟癌的95%。半數以上胰臟癌患者獲診時腫瘤已經擴散。轉移性胰臟癌獲診後平均存活期僅3個月。

 

關於 ABRAXANE®

ABRAXANE是紫杉醇的白蛋白結合形式，採用nab® 專利技術生產。ABRAXANE的配方中含有白蛋白，白蛋白是一種人源性蛋白質，ABRAXANE的配方中不含溶劑。

ABRAXANE於2005年1月在美國首先獲准用於治療聯合化療無效的轉移性乳癌或輔助化療6個月內復發的乳癌。既往治療必須包含一種小紅莓類(anthracycline)，除非有臨床禁忌症。ABRAXANE已在全球40多個國家獲准用於治療轉移性乳癌(MBC)。

2012年10月，FDA核准ABRAXANE 聯合carboplatin用於不適合治癒性手術或放療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療。此外，ABRAXANE也在阿根廷、澳洲、日本和紐西蘭獲准用於NSCLC的治療。

2013年9月，FDA核准ABRAXANE 聯合gemcitabin用於轉移性胰腺腺癌的一線治療。

 

ABRAXANE重要安全性資訊

警示 – 中性粒細胞缺乏

 

  • 基線中性粒細胞計數<1500 個細胞/mm3的患者不應給予ABRAXANE治療。為了監測骨髓抑制的發生（主要是中性粒細胞減少，中性粒細胞減少可能為重度、導致感染），建議所有接受ABRAXANE的患者經常檢查周邊血細胞計數
  • 注意: 相對於溶液中的藥物，紫杉醇的白蛋白形式可能大幅影響藥物的功能特性。請勿替代或換用其他紫杉醇劑型。

 

禁忌症

 

中性粒細胞計數

  • ABRAXANE不得用於基線中性粒細胞計數< 1500個細胞/mm3 的患者

 

過敏反應

  • 對ABRAXANE 發生重度過敏反應的患者不得再次使用該藥

 

警示與注意事項

 

血液學效應

  • 骨髓抑制（主要是中性粒細胞減少）為劑量依賴性，是ABRAXANE的劑量限制性毒性。在臨床研究中，3~4級中性粒細胞減少的發生率，轉移性乳癌(MBC)患者為34%，NSCLC患者為47%，胰臟癌患者為38%
  • 透過經常檢查全血細胞計數來監測骨髓毒性，包括MBC在第1天給藥之前，NSCLC和胰臟癌在第1、8、15天給藥之前
  • 基線中性粒細胞絕對計數(ANC)<1500 個細胞/mm3的患者不應給予ABRAXANE
  • ABRAXANE治療期間如果發生重度中性粒細胞減少（<500 個細胞/mm3 持續7天或更長），無論是MBC還是NSCLC患者，在後續療程中均應降低ABRAXANE的劑量
  • 在MBC患者中，當ANC水準恢復至>1500 個細胞/mm3 且血小板恢復至>100,000 個細胞/mm3水準之後，可重新啟動每3週一次的ABRAXANE療程
  • 在NSCLC患者中，當ANC水準恢復至至少1500 個細胞/mm3 且血小板恢復至至少100,000 個細胞/mm3之後，如果醫生建議用藥，可重新啟動治療，但ABRAXANE每週一次和carboplatin每3週一次的第1天劑量必須永久性降低，或者當ANC水準恢復至至少500 個細胞/mm3 且血小板恢復至至少50,000 個細胞/mm3之後，上述療程的第8天或第15天劑量必須永久性降低
  • 在胰腺腺癌患者中，若ANC<500 個細胞/mm3 或血小板<50,000 個細胞/mm3，暫停ABRAXANE和gemcitabin，若週期第1天的ANC<1500 個細胞/mm3 或血小板<100,000 個細胞/mm3，延遲下一週期的啟動。若醫生建議，可適當減量後重新啟動治療

 

神經系統

  • 感覺神經病變為劑量依賴性、療程依賴性
  • 如果發生1級或2級感覺神經病變，一般無需調整劑量
  • 如果發生≥3級感覺神經病變，必須暫停ABRAXANE治療，MBC患者必須恢復至1級或2級、NSCLC和胰臟癌患者必須恢復至≤1級，才能重新啟動治療，且所有後續ABRAXANE療程均需降低劑量

 

敗血症

  • 伴有或不伴中性粒細胞減少的ABRAXANE與gemcitabin聯合治療患者中，5%出現敗血症
  • 膽道阻塞或存在膽道支架是重度或致死性敗血症的危險因素
  • 患者若出現發熱（無論ANC如何），應啟用廣譜抗生素治療
  • 對於發熱性中性粒細胞減少，應停用ABRAXANE和gemcitabin，直至發熱消退且ANC ≥1500個細胞/mm3，減量後重新啟動治療

 

局限性肺炎

  • ABRAXANE與gemcitabin聯合治療患者中，4%出現局限性肺炎，包括部分致死性病例
  • 評估疑似局限性肺炎時，應監測患者的體徵和症狀，並停用ABRAXANE和gemcitabin
  • 局限性肺炎一旦確診，必須永久性停用ABRAXANE和gemcitabin治療

 

過敏反應

  • 重度及偶而致死性過敏反應（包括過敏反應）已有報導
  • 對ABRAXANE 發生重度過敏反應的患者不得再次使用該藥

 

肝臟損害

  • 由於肝臟損害時紫杉醇暴露及毒性可能增加，肝損患者須慎用ABRAXANE
  • 中度或重度肝損的MBC和NSCLC患者的起始劑量必須降低
  • 中度或重度肝損的胰腺腺癌患者不建議使用ABRAXANE

 

白蛋白（人源性）

  • ABRAXANE含有源自人類血液的白蛋白（人源性）

 

孕期用藥: 妊娠D類

  • 孕婦給予ABRAXANE能引起胎兒損害
  • 孕期用藥或用藥期間妊娠，患者必須知曉該藥對胎兒的潛在危害
  • 必須告知有可能妊娠的女性避免在ABRAXANE用藥期間妊娠

 

男性用藥

  • 必須告知男性在ABRAXANE用藥期間不應使女方受孕

 

不良反應

 

轉移性乳癌 (MBC) 隨機研究

  • MBC研究中ABRAXANE對比紫杉醇注射液用藥，單藥治療最常見(≥20%)的不良反應分別有掉髮 (90%, 94%)、中性粒細胞減少（所有嚴重程度80%, 82%；重度9%, 22%）、感覺神經病變（任何症狀71%, 56%；重度 10%, 2%）、心電圖異常（所有嚴重程度60%, 52%；基線正常的患者35%, 30%）、疲乏/無力（任何嚴重程度47%, 39%；重度 8%, 3%）、肌痛/關節痛（任何嚴重程度44%, 49%；重度 8%, 4%）、AST升高（任何嚴重程度39%, 32%）、鹼性磷酸酶升高（任何嚴重程度36%, 31%）、貧血（所有嚴重程度33%, 25%；重度 1%,  <1%）、噁心（任何嚴重程度30%, 22%；重度 3%,  <1%）、腹瀉（任何嚴重程度27%, 15%；重度 <1%, 1%）和感染 (24%, 20%)
  • 229 例患者中，有7例(3%)因感覺神經病變而停用ABRAXANE
  • ABRAXANE對比紫杉醇注射液用藥引起的其他值得注意的不良反應分別包括嘔吐（任何嚴重程度18%, 10%；重度4%, 1%）、體液滯留（任何嚴重程度10%, 8%；重度0%, <1%）、黏膜炎（任何嚴重程度7%, 6%；重度<1%, 0%）、肝功能障礙（膽紅素升高7%, 7%）、過敏反應（任何嚴重程度4%, 12%；重度0%, 2%）、血小板減少（任何嚴重程度2%, 3%；重度<1%, <1%）、中性粒細胞減少性敗血症（<1%, <1%）和注射部位反應 (<1%, 1%)。脫水和發熱也有報告
  • 一些ABRAXANE治療患者（229例）報告腎功能障礙（任何嚴重程度11%；重度1%）
  • 所有ABRAXANE治療患者（366例）均報告眼球/視物障礙（任何嚴重程度13%；重度1%）
  • 約3%患者發生擬診與ABRAXANE單藥治療相關的重度心血管事件，包括心肌缺血/梗塞、胸痛、心臟停搏、室上性心搏過速、水腫、血栓形成、肺血栓栓塞、肺血栓和高血壓
  • 腦血管意外（中風）和短暫性腦缺血發作病例已有報導

 

非小細胞肺癌(NSCLC)研究

  • ABRAXANE和carboplatin聯合用藥最常見(≥ 20%)的不良反應有貧血、中性粒細胞減少、血小板減少、掉髮、周圍神經病變、噁心和疲乏
  • NSCLC中ABRAXANE和carboplatin聯合用藥最常見的嚴重不良反應有貧血 (4%)和肺炎 (3%)
  • 導致ABRAXANE永久性停用的最常見不良反應有中性粒細胞減少 (3%)、血小板減少 (3%)和周圍神經病變 (1%)
  • 導致ABRAXANE劑量降低的最常見不良反應有中性粒細胞減少(24%)、血小板減少(13%)和貧血 (6%)
  • 導致ABRAXANE 暫停或延緩給藥的最常見不良反應有中性粒細胞減少(41%)、血小板減少(30%)和貧血 (16%)
  • ABRAXANE聯合carboplatin治療患者中，下列常見（發生率≥10%）不良反應發生率與紫杉醇聯合carboplatin治療患者接近：掉髮 56%、噁心 27%、疲乏 25%、食慾減退17%、無力 16%、便秘 16%、腹瀉 15%、嘔吐 12%、呼吸困難 12%和皮疹10%（ABRAXANE 聯合carboplatin治療組的發生率）
  • NSCLC中，ABRAXANE 聯用carboplatin組與紫杉醇注射液聯用carboplatin組相比，發生率差值≥2%、3級或以上的不良反應分別為貧血(28%, 7%)、中性粒細胞減少(47%, 58%)、血小板減少(18%, 9%)和周圍神經病變(3%, 12%)
  • NSCLC中，ABRAXANE 聯用carboplatin組與紫杉醇注射液聯用carboplatin組相比，發生率差值≥5%、1~4級的不良反應分別為貧血(98%, 91%)、血小板減少(68%, 55%)、周圍神經病變(48%, 64%)、周邊水腫(10%, 4%)、鼻出血(7%, 2%)、關節痛(13%, 25%)和肌痛(10%, 19%)
  • ABRAXANE 聯用carboplatin組與紫杉醇注射液聯用carboplatin組的中性粒細胞減少（所有級別）分別為85%和83%

 

胰臟腺癌研究

  • III期研究中最常見(≥20%)的不良反應中，ABRAXANE/gemcitabin組與gemcitabin組中發生率≥5%的不良反應有中性粒細胞減少(73%, 58%)、疲乏(59%, 46%)、周圍神經病變(54%, 13%)、噁心(54%, 48%)、掉髮(50%, 5%)、周圍水腫(46%, 30%)、腹瀉(44%, 24%)、發熱(41%, 28%)、嘔吐(36%, 28%)、食慾減退(36%, 26%)、皮疹(30%, 11%)和脫水(21%, 11%)
  • 其他最常見的不良反應中，ABRAXANE/gemcitabin組與gemcitabin組中發生率≥2%的3~4級不良反應有中性粒細胞減少(38%, 27%)、疲乏(18%, 9%)、周圍神經病變(17%, 1%)、噁心(6%, 3%)、腹瀉(6%, 1%)、發熱(3%, 1%)、嘔吐(6%, 4%)、食欲減退(5%, 2%)和脫水(7%, 2%)
  • ABRAXANE/gemcitabin組與gemcitabin組中血小板減少（所有級別）分別為74%和70%
  • ABRAXANE最常見（發生率≥1%）的嚴重不良反應有發熱(6%)、脫水(5%)、肺炎(4%)和嘔吐(4%)
  • 導致ABRAXANE永久性停用的最常見不良反應有周圍神經病變(8%)、疲乏(4%)和血小板減少(2%)
  • 導致ABRAXANE減量的最常見不良反應有中性粒細胞減少(10%)和周圍神經病變(6%)
  • 導致ABRAXANE暫停或延遲給藥的最常見不良反應有中性粒細胞減少(16%)、血小板減少(12%)、疲乏(8%)、周圍神經病變(15%)、貧血(5%)和腹瀉(5%)
  • ABRAXANE/gemcitabin組與gemcitabin組中所有級別的毒性反應發生率≥5%的其他選定不良反應分別為無力(19%, 13%)、粘膜炎(10%, 4%)、味覺障礙(16%, 8%)、頭痛 (14%, 9%)、低鉀血症(12%, 7%)、咳嗽(17%, 7%)、鼻出血(15%, 3%)、尿路感染(11%, 5%)、肢端痛(11%, 6%)、關節痛(11%, 3%)、肌痛 (10%, 4%)和抑鬱(12%, 6%)
  • ABRAXANE/gemcitabin組與gemcitabin組中3~4級毒性反應發生率≥2%的其他選定不良反應分別為血小板減少(13%, 9%)、無力(7%, 4%)和低鉀血症(4%, 1%)

 

ABRAXANE及其他紫杉醇劑型的上市後經驗

  • ABRAXANE用藥中，重度及偶而致死性過敏反應已有報導。既往對紫杉醇注射或對人源性白蛋白發生過敏反應的患者中，ABRAXANE的用藥尚未進行過研究
  • ABRAXANE用藥中，充血性心力衰竭和左室功能障礙已有報導，主要見於伴有基礎心臟病史或既往暴露於心臟毒性藥物的個體
  • ABRAXANE用藥中，藥物滲出血管外已有報導。鑒於藥物滲出血管外的可能性，建議在給藥期間密切監測ABRAXANE輸注部位，以防可能的浸潤

 

藥物相互作用

  • ABRAXANE與已知能抑制或誘導CYP2C8或CYP3A4 的藥物合併用藥時必須加以注意

 

特殊人群用藥

 

哺乳母親

  • 紫杉醇是否在人類乳汁中分泌尚屬未知。由於眾多藥物在人類乳汁中分泌、有可能引起母乳餵養的嬰兒發生嚴重不良反應，必須在中止母乳餵養與停藥之間作出抉擇，同時考量藥物對母親的重要性

 

兒科

  • ABRAXANE在兒科患者中的安全性和有效性尚未進行過評估

 

老年

  • 65歲及以上因MBC而接受ABRAXANE的患者中未見毒性明顯增加
  • 65歲及以上採用ABRAXANE和carboplatin治療的NSCLC患者中，骨髓抑制、周圍神經病變和關節痛較多見
  • 採用ABRAXANE和gemcitabin治療的胰腺腺癌患者中，腹瀉、食慾減退、脫水和鼻出血在65歲或以上患者中比65歲以下者更為多見

 

腎功能損害

  • ABRAXANE的使用尚未在腎功能損害患者中進行過研究

 

劑量和給藥

  • MBC和NSCLC患者若有中重度肝臟損害，建議調整劑量。若AST >正常值上限的10倍，或膽紅素> 正常值上限的5倍，應停用ABRAXANE
  • 胰腺腺癌患者若膽紅素≥ 正常值上限的1.26倍，或AST >正常值上限的10倍，應停用ABRAXANE
  • 視血液學、神經系統、皮膚或胃腸道嚴重毒性，可能需要減量或停藥
  • 密切監護患者

 

請參閱完整處方資訊，包括黑框警示語，請造訪： http://abraxane.com/downloads/Abraxane_PrescribingInformation.pdf

 

關於Celgene

Celgene International Sárl位於瑞士布德利，是Celgene Corporation的獨資子公司與國際總部所在地。Celgene Corporation總部位於美國紐澤西州Summit，是一家綜合性全球製藥公司，主要從事透過基因和蛋白調節治療癌症和炎症性疾病的創新型療法的發現、開發及商品化業務。如需瞭解更多資訊，請造訪公司網站：www.celgene.com。

 

前瞻性陳述

本新聞稿包括前瞻性陳述，前瞻性陳述為並非歷史事實的一般性陳述。前瞻性陳述可透過「期望」、「預計」、「認為」、「打算」、「估計」、「計畫」、「將要」、「前景」等詞語及類似表述加以辨別。前瞻性陳述根據管理階層當前的計畫、估計、假設和預測，並僅就它們制定之時而言。除非法律要求，Celgene Corporation不承擔根據新資訊或未來事件對任何前瞻性陳述進行更新的責任。前瞻性陳述涉及固有的風險與不確定性，這些風險與不確定性多數難以預測且通常超出我們控制。在多種因素的影響下，實際結果或成果可能與前瞻性陳述中表明的那些結果或成果存在實質性差異，其中許多實際結果或成果在Celgene Corporation向美國證券交易委員會提交的10-K年報及其他文件中均有詳細論述。

 

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说明: http://cts.businesswire.com/ct/CT?id=bwnews&sty=20131015006976r1&sid=18029&distro=ftp免責聲明：本公告之原文版本乃官方授權版本。譯文僅供方便瞭解之用，煩請參照原文，原文版本乃唯一具法律效力之版本

 

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