3期ADCETRIS隨機臨床試驗顯示，無進展生存率提高有統計學意義

研究摘要遞交給ASH 2014年會進行呈報；預計於2015年向主管機關審核

Seattle Genetics將主持東部時間今天上午8:30的電話會議和網路直播

華盛頓州巴薩爾和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- Seattle Genetics, Inc. (Nasdaq: SGEN)與武田藥品工業株式會社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE:4502)今天宣布，自體幹細胞移植(ASCT)後立即接受ADCETRIS (brentuximab vedotin)鞏固治療的何杰金氏淋巴瘤(HL)患者，其無進展生存期比接受安慰劑的患者更長，差異有統計學意義。這項3期臨床試驗名為AETHERA，在329例有復發風險的HL患者中比較ADCETRIS單藥治療與安慰劑。ADCETRIS是一種直接作用於CD30的抗體藥物複合體(ADC)，CD30是定義經典HL的標誌物。ADCETRIS已在超過45個國家獲准用於治療復發HL和全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)。ADCETRIS未獲准用於AETHERA的治療適應症。

AETHERA試驗達到主要終點，ADCETRIS治療組的無進展生存率(PFS) 比安慰劑組高75%，差異有統計學意義（危險比=0.57；p值=0.001），該差異由一個獨立的中心評審委員會評估。所有研究患者在啟用治療至少2年後評估PFS。預設的中期分析顯示，兩組治療的總生存率沒有統計學差異。兩組中HL進展的患者後續接受各類治療。值得注意的是，安慰劑組多數患者在進展後接受ADCETRIS。計畫在2016年展開總生存的深入分析。AETHERA試驗中的ADCETRIS安全性特徵與現有處方資訊大致相符。該研究的摘要已遞交給2014年12月6－9日在加州舊金山召開的美國血液學會(ASH)年會進行資料呈報。

Seattle Genetics總裁兼執行長Clay B. Siegall博士表示：「復發或一線藥物難治的何杰金氏淋巴瘤患者有巨大的未獲滿足的醫療需求。我們相信，AETHERA試驗的陽性頭條結果顯示，在自體移植後存在復發風險的何杰金氏淋巴瘤患者中，ADCETRIS能夠鞏固緩解，延長無進展生存期，同時安全性特徵可以接受。我們期待著在12月的ASH年會上報告更完整的AETHERA資料，並計畫在2015年向FDA遞交補充生物製劑授權申請，用於該適應症的審核。」

武田藥品工業株式會社腫瘤治療領域部全球負責人Michael Vasconcelles, M.D.說：「AETHERA臨床試驗結果可能為某些自體幹細胞移植後的何杰金氏淋巴瘤患者提供一種新的治療方式。該試驗是ADCETRIS全方位臨床開發專案中第一個隨機臨床試驗，這些資料同時為知照整個ADCETRIS專案提供了重要資訊。鑒於這些原因，我們特別感謝這些患者以及他們的家屬和研究者來參與AETHERA。我們期待著向各地主管機關遞交這些資料。」

3期AETHERA臨床試驗的設計
AETHERA試驗是隨機雙盲、安慰劑對照3期研究，旨在評估ADCETRIS延長至少有一項進展危險因素 的HL患者ASCT後PFS的能力。除了PFS這一主要終點，次要終點包括總生存、安全性和耐受性。患者須有殘留HL的危險因素，定義為有難治HL史、接受一線化療1年內復發或進展和/或ASCT 前復發時具有淋巴結以外的病變。患者每3周接受一次ADCETRIS或安慰劑，最長療程近1年。本項國際多中心試驗在美國、東歐、西歐和俄羅斯展開。

向FDA遞交AETHERA試驗的安全性資料是一項上市後要求，Seattle Genetics將在其計畫中的補充BLA中滿足這項要求。武田將向歐洲藥品署(EMA)提供該試驗的安全性資料，這是EMA有條件核准ADCETRIS附帶要求的定期安全性報告的一部分。

請參閱本新聞稿末尾的重要安全性資訊。

Seattle Genetics電話會議細節
Seattle Genetics管理階層將主持一場電話會議和網路直播來討論此次發布。會議將於太平洋時間(PT)今天上午5:30 /東部時間(ET)今天上午8:30召開。實況直播可造訪Seattle Genetics網站http://www.seattlegenetics.com的投資人和新聞項目，或撥打888-455-2263（美國）或719-325-2464（美國以外）收聽。存取密碼是9378967。該討論的重播起始時間約在今天太平洋時間上午7:00 /東部時間上午10:00，可造訪Seattle Genetics網站或撥打888-203-1112 （美國）或719-457-0820（美國以外），存取密碼是9378967。電話重播截至2014年10月1日太平洋時間上午8:30 /東部時間上午11:30。

關於ADCETRIS
ADCETRIS (brentuximab vedotin)是一種ADC，包含一個抗CD30單克隆抗體，附帶一個蛋白酶可切割的連接物，該連接物採用Seattle Genetics的專利技術與微管破壞藥物monomethyl auristatin E (MMAE)連接。該ADC採用了連接物系統，旨在在血流中保持穩定，但被表達CD30的腫瘤細胞攝入後能夠釋放MMAE。

ADCETRIS靜脈針劑獲得美國食品藥品管理局的加快核准，並獲得加拿大衛生部的有條件核准，用於2個適應症：(1)治療ASCT失效後的HL患者，或不適用ASCT的患者、先前至少用過2種多藥化療方案無效；(2)治療sALCL患者、先前至少用過1種多藥化療方案無效。ADCETRIS的適應症基於緩解率。沒有資料顯示ADCETRIS能改善患者報告的療效或生存。

歐盟於2012年10月簽發了ADCETRIS有條件上市許可，用於2個適應症：(1)治療ASCT後復發或難治CD30陽性成人HL患者，或無法選用ASCT或多藥化療時，先前至少用過2種藥物的復發或難治CD30陽性成人HL患者；(2)治療復發或難治sALCL成人患者。已有45個國家的主管機關簽發了ADCETRIS上市許可。請參閱下文中的重要安全性資訊。

Seattle Genetics與武田聯合開發ADCETRIS。依合作協議條款，Seattle Genetics擁有美國和加拿大的商品化權益，武田擁有世界其他地方的 ADCETRIS商品化權益。Seattle Genetics與武田按50:50比例分攤ADCETRIS的開發費用，但在日本例外，武田將獨家負責在日本的開發費用。

關於何杰金氏淋巴瘤
淋巴瘤是起源於淋巴系統的一組癌症的統稱。淋巴瘤有兩大類型：HL和非何杰金氏淋巴瘤。HL與其他類型淋巴瘤的區別是存在一類稱為Reed-Sternberg細胞的特徵性細胞。Reed-Sternberg細胞通常表達CD30。

據美國癌症協會資料，2014年美國將有約9,200例HL獲診，1,200多人將死於該病。全球每年獲診HL有62,000多例。儘管一線聯合化療可帶來持久的緩解率，但這些患者中高達30%會復發或出現一線藥物難治，除了ASCT以外很少有治療選擇。

關於Seattle Genetics
Seattle Genetics是一家生物技術公司，專注於基於抗體的創新抗癌藥的開發和商品化。Seattle Genetics是抗體藥物複合體(ADCs)開發領域的領導企業，該技術旨在駕馭抗體的標靶作用能力，以便將殺死細胞的藥物直接投放到癌細胞上。該公司的重點產品ADCETRIS^® (brentuximab vedotin)是與武田藥品工業株式會社合作開發的ADC，在超過45個國家市售，用於2個適應症，這些國家包括美國、加拿大、日本和歐盟各會員國。此外，有30多項臨床試驗正在對 ADCETRIS進行廣泛評估。Seattle Genetics同時在推動一批強大的臨床階段ADC後續產品線專案，包括SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-LIV1A、SGN-CD70A、ASG-22ME和ASG-15ME。Seattle Genetics針對其ADC技術，與數家領先的生物技術和製藥公司展開合作，包括AbbVie、Agensys（安斯泰來旗下附屬公司）、拜耳、基因泰克(Genentech)、葛蘭素史克和輝瑞。進一步資訊，可造訪www.seattlegenetics.com。

關於武田
武田位於日本大阪，是一家研究為基礎的全球性公司，主要專注於藥品。武田是日本最大的製藥公司，也是全球製藥業領導者之一，致力於透過引領醫學創新，努力促進人類健康。有關武田的進一步資訊，請造訪其企業網站：www.takeda.com。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)美國重要安全性資訊

黑框警示語
進行性多灶性白質腦病(PML)：接受ADCETRIS的患者可出現JC病毒感染，該感染可導致PML和死亡。

禁忌症：
ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性，因此禁用。

警示與注意事項：

• 周圍神經病變：ADCETRIS治療可引起周圍神經病變，主要影響感覺神經。周圍運動神經病變病例也有報導。ADCETRIS所致周圍神經病變有累積性。應監測患者有無神經病變的症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力，並據此調整劑量。
• 輸液反應：ADCETRIS有發生輸液相關反應，包括過敏反應。輸液期間應監測患者。若發生輸液反應，應中止輸液，並採取適當醫治。若發生過敏反應，應立即並永久中止輸液，並給予適當醫治。
• 血液學毒性：ADCETRIS有發生3級或4級貧血、血小板減少和長時間（≥1周）重度中性粒細胞減少。有報導ADCETRIS可發生發熱性中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數，若患者發生3級或4級中性粒細胞減少，應考慮增加監測頻率。發熱患者應密切監測。若發生3級或4級中性粒細胞減少，應給予G-CSF支持、延遲給藥、減藥或停藥。
• 嚴重感染和機會性感染： ADCETRIS治療患者中已有肺炎、菌血症和敗血症/感染性休克（包括致死性轉歸）等感染報導。治療期間應密切監測擬診的細菌、真菌或病毒感染的發生。
• 腫瘤溶解症候群：應密切監測患者有無快速增生腫瘤和高腫瘤負擔。
• 進行性多灶性白質腦病(PML)：ADCETRIS治療患者中已有JC病毒感染報導，該感染可導致PML和死亡。除了ADCETRIS治療，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用藥和基礎疾病。若患者有中樞神經系統異常的新發徵象和症狀，應考慮診斷PML。評估PML包括、但不限於：在神經科就診、腦部MRI和腰穿或腦活檢。若疑診PML，應暫停ADCETRIS；若確診PML，應停用ADCETRIS。
• 史帝芬強生症候群(SJS)：ADCETRIS用藥中已有SJS報導。若發生SJS，應停用ADCETRIS，並給予適當醫治。
• 胚胎-胎兒毒性：可發生胎兒損害。應將對胎兒的潛在危害告知妊娠女性。

不良反應：
2項2期試驗在160例患者中研究了ADCETRIS單藥治療。這2項試驗均顯示，無論何種病因，最常見(≥20%)的不良反應為：中性粒細胞減少、周圍感覺神經病變、疲乏、噁心、貧血、上呼吸道感染、腹瀉、發熱、皮疹、血小板減少、咳嗽和嘔吐。

藥物相互作用：
與強效CYP3A4抑制劑或誘導劑或P-gp抑制劑合用有可能影響對MMAE的暴露。

特殊人群用藥：
肝損或重度腎臟損害患者中，MMAE暴露增加。應密切監測這些患者的不良反應。

有關進一步重要安全性資訊，包括黑框警示語，請參閱ADCETRIS美國版完整處方資訊www.seattlegenetics.com 或www.ADCETRIS.com。

ADCETRIS全球重要安全性資訊
ADCETRIS®適用於治療復發或難治(r/r) CD30+何杰金氏淋巴瘤(HL)成人患者：

1. 自體幹細胞移植後，或
2. 若無法選用自體幹細胞移植進行治療時，先前至少用過2種藥物

ADCETRIS適用於治療復發或難治全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。

對ADCETRIS過敏的患者禁用。此外，ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性，因此禁用。

ADCETRIS可引起嚴重副作用，包括：

• 進行性多灶性白質腦病(PML)：ADCETRIS治療患者中已有John Cunningham 病毒 (JCV)再啟動報導，該啟動可導致PML和死亡。應密切監測患者有無新發或惡化的神經系統、認知或行為徵象或症狀，這些徵象或症狀可能提示PML。
• 胰腺炎：ADCETRIS治療患者中已觀察到急性胰腺炎。已有致死性轉歸報導。應密切監測患者有無新發或惡化的腹痛。
• 肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例報導。若有新發或惡化的肺部症狀（例如咳嗽、呼吸困難），應立即進行診斷評估。
• 嚴重感染和機會性感染：ADCETRIS治療患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克（包括致死性轉歸）、帶狀皰疹等嚴重感染以及傑氏肺囊蟲肺炎和口腔念珠菌病等機會性感染報導。治療期間應密切監測擬診的嚴重感染和機會性感染的發生。
• 輸液相關反應：ADCETRIS有發生即刻和延遲輸液相關反應，以及過敏反應。輸液期間和輸液後應仔細監測患者。
• 腫瘤溶解症候群(TLS)：ADCETRIS中已有TLS報導。有快速增生腫瘤和高腫瘤負擔的患者容易發生TLS，應密切監測，並提供最佳醫治。
• 周圍神經病變(PN)：ADCETRIS治療可引起PN，主要影響感覺神經。周圍運動神經病變病例也有報導。應監測患者有無PN的症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。
• 血液學毒性：ADCETRIS有發生3級或4級貧血、血小板減少和長時間（≥1周）3級或4級中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數。
• 發熱性中性粒細胞減少：發熱性中性粒細胞減少已有報導。應密切監測患者有無發熱，並提供最佳醫治。
• 史帝芬強生症候群(SJS)和毒性表皮溶解症(TEN)：SJS和TEN已有報導。致死性轉歸已有報導。
• 高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的身體質量指數(BMI)升高患者在試驗期間已有高血糖報導。任何出現過高血糖事件的患者應密切監測血糖。
• 腎臟損害和肝損： 腎臟和肝臟損害患者中。群體藥代動力學分析顯示，中度和重度肝臟損害以及血清白蛋白濃度低有可能影響MMAE廓清。丙氨酸轉氨酶(ALT)和門冬氨酸轉氨酶(AST) 升高已有報導。接受brentuximab vedotin的患者應常規監測肝功能。
• 賦形劑含有鈉鹽：本品每劑中鈉含量最高達2.1毫摩爾（相當於47毫克）。若患者採用低鈉飲食，應考慮這一因素。

嚴重藥物不良反應有：中性粒細胞減少、血小板減少、便秘、腹瀉、嘔吐、發熱、周圍運動神經病變和周圍感覺神經病變、高血糖、脫髓鞘多神經病變、腫瘤溶解症候群和史帝芬強生症候群。

2項2期試驗在160例患者中研究了ADCETRIS單藥治療。這2項試驗均顯示，定義為極常見的不良反應(≥1/10)為：感染中性粒細胞減少、周圍感覺神經病變、腹瀉、噁心、嘔吐、掉髮、搔癢、肌痛、疲乏、發熱和輸液相關反應。定義為常見（≥1/100 至 <1/10）的不良反應為：上呼吸道感染、帶狀皰疹、肺炎、貧血、血小板減少、高血糖、周圍運動神經病變、頭暈、脫髓鞘多神經病變、咳嗽、呼吸困難、便秘、皮疹、關節痛、背痛和寒戰。

這些並非ADCETRIS所有的擬診副作用。處方前請參閱產品特性總結(SmPC)。

針對 Seattle Genetics：
本新聞稿中的某些陳述屬於前瞻性陳述，例如與ADCETRIS的治療前景以及向FDA補充主管機關核准和獲得核准的計畫有關的陳述，等等。實際結果或進展可能與這些前瞻性陳述所預測或暗示的內容有實質性差異。可能引起此類差異的因素包括：AETHERA治療高危ASCT後何杰金氏淋巴瘤的試驗的安全性和/或有效性結果不足以在美國或其他任何國家獲准上市，主管機關因此會要求本公司修改上市申請材料，或因此駁回申請。此外，本公司的法規計畫可能會隨著與FDA的磋商結果而改變。有關Seattle Genetics面臨的風險和不確定因素的進一步資訊，包含在公司向美國證券交易委員會呈遞的截至2014年6月30日的10-Q季報。Seattle Genetics沒有任何意圖或責任來更新或修訂任何前瞻性陳述，無論是出於新資訊、未來事件或其他原因。

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