-- ASH年會上呈報既往用過多種藥物的復發/難治何杰金氏淋巴瘤患者樞紐性2期研究的最終結果 –

-- 3期 AETHERA試驗的更新有效性和安全性資料顯示，復發高危險的何杰金氏淋巴瘤患者在ASCT 後接受  Brentuximab Vedotin鞏固治療，隨訪3年後，其無進展生存同樣獲得持續改善 –

佛羅里達州奧蘭多 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(TSE:4502)發布了 brentuximab vedotin單藥治療自體幹細胞移植(ASCT)後復發或難治何杰金氏淋巴瘤樞紐性2期研究的治療後隨訪資料。資料顯示，ADCETRIS治療患者的5年總生存(OS)率估值為41% (95% CI: 31%, 51%)；中位OS期為40.5個月（95% CI: 28.7, 61.9 [範圍1.8至72.9+]），中位無進展生存(PFS)期為9.3個月（95% CI: 7.1至12.2個月）。ADCETRIS的安全性特徵總體上與現有處方資訊一致。這些結果今天在佛羅里達州奧蘭多召開的美國血液學會(ASH)第57屆年會上呈報。

德國科隆大學醫院教授Andreas Engert, M.D.說：「這項樞紐性試驗報告的5年總生存率在改善此類患者的遠期前景方面非常有希望，因為歷史上這些療效一直很差。上述資料進一步支援ADCETRIS作為挽救療法和ASCT後復發或疾病進展的何杰金氏淋巴瘤標準治療的問世。」

今天在ASH年會上同時呈報了brentuximab vedotin用於ACST 後復發高危險的何杰金氏淋巴瘤患者鞏固治療的3期AETHERA 試驗資料，3年隨訪資料顯示，根據研究者的評估，brentuximab vedotin治療患者的PFS有持續顯著改善(61%; 95% CI:53%, 68% HR 0.52)，優於安慰劑(43%; 95% CI:36%, 51% HR 0.52)。ADCETRIS的安全性特徵總體上與現有處方資訊一致。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)是一種抗體-藥物螯合物(ADC)，標靶作用於CD30，後者是經典何杰金氏淋巴瘤的定義性標誌物。ADCETRIS目前在超過55個國家獲准用於治療復發或難治何杰金氏淋巴瘤和全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)。目前正在探索ADCETRIS對多種類型癌症的功用，ASH會議上呈報了ADCETRIS臨床試驗計畫中6項研究的資料，包括4項口頭呈報。

武田製藥公司腫瘤治療領域組執行醫學總監Dirk Huebner, M.D.說：「憑藉進行中的超過45項跨越多個治療線的臨床試驗，以及進行中的專注於認識何杰金氏淋巴瘤基礎病理機制的研究，我們對促進與該病抗爭的患者的治療的承諾是影響深遠的。對我們促進疾病已進展的何杰金氏淋巴瘤患者治療的工作而言，這兩項樞紐性研究的正面長期結果極為重要。」

關於研究

研究1：Brentuximab Vedotin治療復發或難治何杰金氏淋巴瘤患者樞紐性2期研究的5年生存資料顯示患者獲得持久的緩解[摘要2736，呈報於2015年12月6日]

加州希望城國立醫療中心Robert Chen, M.D.在壁報中呈報了評估brentuximab vedotin治療既往用過多種藥物的ASCT 後復發/難治何杰金氏淋巴瘤的安全性和有效性的樞紐性2期研究的5年隨訪資料。該研究中，102例入組患者接受1.8毫克/千克brentuximab vedotin門診30分鐘靜脈內(IV)滴注，每3週一次，最長達16個週期。主要終點是依《惡性淋巴瘤緩解標準修訂版》(Cheson 2007)、經獨立覆核的客觀緩解率(ORR)。關鍵次要終點包括完全緩解(CR)率、緩解持續時間、PFS、OS、安全性和耐受性。每3個月評估一次生存和疾病狀態，持續2年，然後每6個月評估一次，至第5年。研究方案修訂版剔除了隨訪期間的常規CT掃描要求，因此由研究者評估疾病狀態。方案修訂時，18例患者仍在接受進展評估；這些患者已接受長期隨訪，中位隨訪期超過30個月。

brentuximab vedotin組患者的中位治療週期數為9個（範圍，1-16）。該研究達到其主要終點，ORR為72%，CR率為33%。最常見的治療相關不良事件是周邊感覺神經病變、噁心、疲乏、中性粒細胞減少和腹瀉。發生率≥5%的3級或3級以上不良事件包括中性粒細胞減少、周邊感覺神經病變、血小板減少和貧血。

102例入組患者中15例接受隨訪，並在研究結束時保持緩解。這15例患者中，6例接受鞏固異體SCT，9例在完成brentuximab vedotin治療後未接受進一步治療。

研究 2：Brentuximab Vedotin用於自體幹細胞移植(ASCT)後復發高危險的何杰金氏淋巴瘤患者鞏固治療的AETHERA試驗的更新有效性和安全性資料 [摘要 3172，呈報於2015年12月6日]

猶他州大學Huntsman 癌症研究所John Sweetenham, M.D.在壁報中呈報了3期AETHERA 試驗的更新有效性和安全性資料。AETHERA試驗旨在評估 brentuximab vedotin單藥治療能否延長ASCT後出現至少一項進展危險因素的何杰金氏淋巴瘤患者的PFS。除了主要終點PFS，次要終點包括OS、安全性和耐受性。符合入組條件的患者必須有難治性何杰金氏淋巴瘤病史、接受一線化療後1年內復發和/或ASCT 前復發時有結節外病變。一直有報導指出，上述因素與移植後預後不良有關聯。患者接受brentuximab vedotin或安慰劑，每3週一次，療程最長近1年。這項國際性多中心試驗在美國、東西歐和俄羅斯的78家研究單位展開。

合計入組329例有復發風險的何杰金氏淋巴瘤患者，包括brentuximab vedotin組165例和安慰劑組164例。兩組患者接受的中位治療週期數均為15個。

據2014年ASH 年會報導，AETHERA試驗達到主要終點，brentuximab vedotin治療患者PFS 有顯著改善，優於安慰劑組（中位分別為43個月vs 24個月；HR=0.57；p=0.001）。最後1例患者隨機入組約3年後，ADCETRIS鞏固治療組的PFS顯示有持續改善。3年時，brentuximab vedotin組PFS為61% (95% CI:53–68)，而安慰劑組為43% (95% CI 36-51)。

3年時，多數患者的治療中出現的周邊神經病變獲得緩解，各治療組均未觀察到額外的繼發惡性腫瘤。

• brentuximab vedotin組112 例出現治療中出現的周邊神經病變，在分析時，其中99例(88%)的神經病變症狀出現部分改善(23%)或完全緩解(65%)。
• 兩治療組的繼發惡性腫瘤接近（brentuximab vedotin組n=4例，安慰劑組n=2例）。
• ADCETRIS組不良事件(AE)所致治療中斷有54例(33%)，最常見原因是周邊感覺和運動神經病變（分別為14%和7%）。AE所致brentuximab vedotin治療中斷的患者，中位治療週期數為9.5個（範圍，1至15）。這些患者的2年PFS率為69% (95% CI 54–79)，而完成全部16個治療週期者為82% (95% CI 71–89)。

24個月的評估期後，brentuximab vedotin組記錄到6起PFS事件（2例進展和4例死亡），而安慰劑組記錄到3起PFS事件（2例進展和1例死亡）。經獨立覆核的PFS風險比(HR)為0.57 (95% CI 0.41–0.82)。

關於ADCETRIS®

ADCETRIS是一種ADC，包含一個抗CD30單株抗體，附帶一個蛋白酶可切割的連接物，該連接物與微管破壞藥物monomethyl auristatin E (MMAE)連接。該ADC採用了連接物系統，旨在血流中保持穩定，但被表達CD30的腫瘤細胞攝入後能夠釋放MMAE。

歐盟於2012年10月核發了ADCETRIS有條件上市許可，用於2種適應症：(1)治療自體幹細胞移植(ASCT)後復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者，或無法選用ASCT或多藥化療時，先前至少用過2種藥物的復發或難治CD30陽性成人HL患者；(2)治療復發或難治sALCL成人患者。已有超過55個國家的主管機關核發了ADCETRIS上市許可。請參閱下文中的重要安全性資訊。

FDA核准ADCETRIS靜脈針劑用於3種適應症：(1)自體造血幹細胞移植（自體HSCT）失效，或不適用自體HSCT的患者、先前至少用過2種多藥化療方案無效後的典型何杰金氏淋巴瘤患者的治療，屬於常規核准；(2)自體HSCT鞏固治療後復發或進展高危險的典型何杰金氏淋巴瘤患者的治療，屬於常規核准；(3)先前至少用過1種多藥化療方案無效的全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)患者的治療，屬於加快核准。sALCL適應症的核准根據總體緩解率，屬於加快核准。sALCL適應症的持續核准可能有待證實性試驗對臨床效益的驗證和描述。加拿大衛生部核准ADCETRIS 用於復發或難治何杰金氏淋巴瘤和sALCL。

ADCETRIS正在30多項臨床試驗中進行廣泛評估，包括3期ALCANZA 試驗和2項追加的3期研究，一項為典型何杰金氏淋巴瘤一線治療，另一項是成熟T細胞淋巴瘤一線治療，以及在眾多其他類型表達CD30的惡性腫瘤（包括B細胞淋巴瘤）中展開的試驗。

Seattle Genetics與武田聯合開發ADCETRIS。依照合作協議條款，Seattle Genetics擁有美國和加拿大的商品化權益，武田擁有世界其他地方的ADCETRIS商品化權益。Seattle Genetics與武田依50:50比例分攤ADCETRIS的開發費用，但在日本例外，武田獨家負責在日本的開發費用。

ADCETRIS全球重要安全性資訊

適用於治療復發或難治(r/r) CD30+何杰金氏淋巴瘤(HL)成人患者：

1. 自體幹細胞移植後，或

2. 若無法選用自體幹細胞移植進行治療時，先前至少用過2種藥物

ADCETRIS適用於治療復發或難治全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。

對ADCETRIS過敏的患者禁用。此外，ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性，因此禁用。

ADCETRIS可引起嚴重副作用，包括：

• 進行性多灶性腦白質病(PML)：ADCETRIS治療患者中已有John Cunningham 病毒 (JCV)再啟動報導，該啟動可導致PML和死亡。應密切監測患者有無新發或惡化的神經系統、認知或行為徵象或症狀，這些徵象或症狀可能提示PML。
• 胰腺炎：ADCETRIS治療患者中已觀察到急性胰腺炎。已有致命性結果報導。應密切監測患者有無新發或惡化的腹痛。
• 肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例報導。若有新發或惡化的肺部症狀（例如咳嗽、呼吸困難），應立即進行診斷評估。
• 嚴重感染和機會性感染：ADCETRIS治療患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克（包括致命性結果）、帶狀皰疹等嚴重感染以及傑氏肺囊蟲肺炎和口腔念珠菌病等機會性感染報導。治療期間應密切監測擬診的嚴重感染和機會性感染的發生。

• 輸液相關反應：ADCETRIS有發生即刻和延遲輸液相關反應，以及過敏反應。輸液期間和輸液後應仔細監測患者。

• 腫瘤溶解症候群(TLS)：ADCETRIS中已有TLS報導。有快速增生腫瘤和高腫瘤負擔的患者容易發生TLS，應密切監測，並提供最佳醫治。

• 周邊神經病變(PN)：ADCETRIS治療可引起PN，主要影響感覺神經。周邊運動神經病變病例也有報導。應監測患者有無PN的症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。
• 血液學毒性：ADCETRIS有發生3級或4級貧血、血小板減少和長時間（≥1周）3級或4級中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數。
• 發熱性中性粒細胞減少：發熱性中性粒細胞減少已有報導。應密切監測患者有無發熱，並提供最佳醫治。
• 史帝芬強生症候群(SJS)和中毒性表皮壞死溶解症(TEN)：SJS和TEN已有報導。致命性結果已有報導。
• 高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的身體質量指數(BMI)升高患者在試驗期間已有高血糖報導。任何出現過高血糖事件的患者應密切監測血糖。
• 腎臟損害和肝損： 腎臟和肝臟損害患者中。群體藥代動力學分析顯示，中度和重度肝臟損害以及血清白蛋白濃度低有可能影響MMAE廓清。丙氨酸轉氨酶(ALT)和門冬氨酸轉氨酶(AST) 升高已有報導。接受brentuximab vedotin的患者應常規監測肝功能。

• 賦形劑含有鈉鹽：本品每劑中鈉含量最高達2.1毫摩爾（相當於47毫克）。若患者採用低鈉飲食，應考慮這一因素。

嚴重藥物不良反應有：中性粒細胞減少、血小板減少、便秘、腹瀉、嘔吐、發熱、周邊運動神經病變和周邊感覺神經病變、高血糖、脫髓鞘多神經病變、腫瘤溶解症候群和史帝芬強生症候群。

2項2期試驗在160例患者中研究了ADCETRIS單藥治療。這2項試驗均顯示，定義為極常見的不良反應(≥1/10)為：感染、中性粒細胞減少、周邊感覺神經病變、腹瀉、噁心、嘔吐、掉髮、瘙癢、肌痛、疲乏、發熱和輸液相關反應。定義為常見（≥1/100 至 <1/10）的不良反應為：上呼吸道感染、帶狀皰疹、肺炎、貧血、血小板減少、高血糖、周邊運動神經病變、頭暈、脫髓鞘多神經病變、咳嗽、呼吸困難、便秘、皮疹、關節痛、背痛和寒顫。

這些並非ADCETRIS所有的擬診副作用。處方前請參閱產品特性總結(SmPC)。

關於武田藥品工業株式會社

武田藥品工業株式會社(TSE:4502)位於日本大阪，是一家以研究為基礎、主要專注於藥品的全球性公司。武田是日本最大的製藥公司，也是全球製藥業領導者之一，致力於透過引領醫學創新，努力改善人類健康。有關武田的進一步資訊，請造訪其企業網站：www.takeda.com。

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