-5年總生存率估值為41%,5年無進展生存率估值為22% -
-獲得完全緩解的患者,其5年生存率估值為64%,5年無進展生存率估值為52% -
華盛頓州博瑟爾、麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- Seattle Genetics, Inc. (NASDAQ:SGEN)與武田藥品工業株式會社(TSE:4502)今天宣布,《血液》雜誌發表ADCETRIS (brentuximab vedotin)單藥治療復發或難治典型何杰金氏淋巴瘤2期樞紐性臨床試驗的最終資料。該論文總結了5年研究結束時的結果,強調達到完全緩解的患者可獲得長期疾病控制。該論文今天可線上存取,並將納入《血液》雜誌未來的印刷版。ADCETRIS是一種以CD30為標靶的抗體藥物軛合物 (ADC),CD30是經典何杰金氏淋巴瘤腫瘤發病機制中的關鍵驅動因素。ADCETRIS正作為何杰金氏淋巴瘤的治療基石在全球超過45項進行中的企業及委託研究者的臨床試驗中接受評估。
這份智慧新聞稿包含多媒體內容。完整新聞稿可在以下網址查閱:http://www.businesswire.com/news/home/20160718005806/en/
《血液》雜誌論文領銜作者、加州杜爾特希望城國立醫療中心Robert Chen, M.D.說:「該試驗啟動時,自體幹細胞移植後復發的何杰金氏淋巴瘤患者的歷史療效較差,中位無進展生存期為1.3年,這些患者唯一的長期疾病控制選擇被認為是異體幹細胞移植。該項2期樞紐性試驗中,接受ADCETRIS單藥治療的患者的中位生存期超過這些歷史資料,我很高興看到最終資料的發表。」
Seattle Genetics醫療長、研發部執行副總裁Jonathan Drachman, M.D.說:「十多年來,我們透過無數評估新型治療方法的臨床試驗展現了我們改善何杰金氏淋巴瘤治療療效的承諾。今天,ADCETRIS單藥治療何杰金氏淋巴瘤患者的樞紐性研究終於發表了,這代表著這項支援全球超過60個國家核准並確立復發類別中現行標準治療應用的試驗的一個重大里程碑。該樞紐性試驗的長期安全性和有效性資料可支援我們進行中的開發ADCETRIS用於其他典型何杰金氏淋巴瘤類別,包括一線類別。我們廣泛的臨床計畫正在調查ADCETRIS作為何杰金氏淋巴瘤及可能作為其他表達CD30的惡性腫瘤的治療基石。」
武田製藥公司腫瘤治療領域部執行醫學總監Dirk Huebner, M.D.說:「這項ADCETRIS試驗的陽性最終結果顯示,完全緩解的患者中,38%在整個研究期間獲得長期疾病控制。此外,試驗全程觀察到中位總生存期為40.5個月,無進展生存期為9.3個月,這進一步確立了ADCETRIS改善復發何杰金氏淋巴瘤患者療效的作用。」
這項樞紐性的單組試驗支持FDA於2011年核准ADCETRIS用於該適應症,受試者為102例既往接受過自體幹細胞移植(ASCT)的復發或難治典型何杰金氏淋巴瘤患者,旨在評估ADCETRIS單藥治療的有效性和安全性。入組患者既往已接受過中位數3種以上化療方案。經5年隨訪期後,該樞紐性試驗的最終結果包括:
- 中位生存期期和無進展生存期分別為40.5個月(95%可信區間[CI]: 28.7, 61.9)和9.3個月(95% CI: 7.1, 12.2)。5年總生存率和無進展生存率估值分別為41%和22%。
- 102例治療患者中,34例患者(33%)獲得完全緩解,中位緩解持續時間未達到。完全緩解的患者中,5年生存期率估值為64% (95% CI: 48, 80),5年無進展生存率估值為52% (95% CI: 34, 69)。
- 34例(38%)完全緩解患者中,13例繼續隨訪,在研究結束時仍保持緩解,緩解時間超過5年。這些患者中,4例在緩解中接受鞏固異體幹細胞移植,9例未接受進一步治療。
- 任何等級的最常見不良事件為周邊感覺神經病變、疲乏、噁心、中性粒細胞減少和腹瀉。治療中出現的周邊神經病變見於56例患者(55%)。這些患者中,88%出現周邊神經病變症狀改善,包括73%完全消退。
關於ADCETRIS
ADCETRIS正在70多項臨床試驗中進行廣泛評估,包括3期ALCANZA 試驗和2項追加的3期研究,一項為典型何杰金氏淋巴瘤一線治療研究ECHELON-1,另一項是成熟T細胞淋巴瘤一線治療研究ECHELON-2,以及在眾多其他類型表達CD30的惡性腫瘤(包括B細胞淋巴瘤)中展開的試驗。
ADCETRIS是一種ADC,包含一個抗CD30單株抗體,附帶一個蛋白酶可切割的連接物,該連接物採用Seattle Genetics的專利技術與微管破壞藥物monomethyl auristatin E (MMAE)連接。該ADC採用了連接物系統,旨在血流中保持穩定,但被表達CD30的腫瘤細胞攝入後能夠釋放MMAE。
FDA核准ADCETRIS靜脈針劑用於3個適應症:(1)自體造血幹細胞移植(自體HSCT)失效,或不適用自體HSCT、先前至少用過2種多藥化療方案無效後的典型何杰金氏淋巴瘤患者的治療,屬於常規核准;(2)作為復發或進展高危險的典型何杰金氏淋巴瘤患者自體HSCT後鞏固治療,屬於常規核准;(3)先前至少用過1種多藥化療方案無效的全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)患者的治療,屬於加快核准。sALCL適應症的核准依據總體緩解率,屬於加快核准。sALCL適應症的持續核准可能有待證實性試驗對臨床效益的驗證和描述。加拿大衛生部核准ADCETRIS 用於復發或難治何杰金氏淋巴瘤和sALCL。
歐盟於2012年10月核發了ADCETRIS有條件上市許可,用於2種適應症:(1)治療自體幹細胞移植(ASCT)後復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者,或無法選用ASCT或多藥化療時,先前至少用過2種藥物的復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者;(2)治療復發或難治sALCL成人患者。已有超過60個國家的主管機關核發了ADCETRIS上市許可。
2016年6月,歐盟委員會延長了現有的ADCETRIS條件性核准,並核准ADCETRIS用於治療ASCT後復發或進展風險增高的成人CD30+何杰金氏淋巴瘤患者。請參閱下文中的重要安全性資訊。
Seattle Genetics與武田聯合開發ADCETRIS。依照合作協議條款,Seattle Genetics擁有美國和加拿大的商品化權益,武田擁有世界其他地方的ADCETRIS商品化權益。Seattle Genetics與武田按50:50比例分攤ADCETRIS的開發費用,但在日本例外,武田獨家負責在日本的開發費用。
關於 Seattle Genetics
Seattle Genetics是一家創新生物技術公司,開發和商品化以抗體為基礎的新型抗癌藥物。公司的業界領先的抗體藥物軛合物(ADC)技術旨在駕馭抗體的標靶能力,以便將殺死細胞的藥物直接投放到癌細胞上。該公司的重點產品ADCETRIS® (brentuximab vedotin)是與武田藥品工業株式會社合作開發的ADC這一新藥類別中的首個產品,在超過60個國家獲准用於復發典型何杰金氏淋巴瘤(HL)和復發全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)。Seattle Genetics同時在促進ADC類藥物vadastuximab talirine (SGN-CD33A; 33A)治療急性骨髓性白血病的3期試驗。Seattle Genetics總部位於華盛頓州巴薩爾(Bothell),同時在推展一個用於血液相關癌症及實體瘤的強大後續創新治療藥物產品線,旨在滿足未獲滿足的緊迫醫療需求、改善患者的治療療效。Seattle Genetics針對其專利ADC技術,與數家公司展開合作,包括AbbVie、安斯泰來、拜耳、基因泰克(Genentech)、葛蘭素史克和輝瑞。進一步資訊,可造訪www.seattlegenetics.com。
關於武田
武田藥品工業株式會社是一家全球性研發驅動型製藥公司,致力於將科學轉化為改變生命的藥品,從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研究努力專注於腫瘤學、胃腸病學和中樞神經系統治療領域。它在心血管疾病專科及後期候選疫苗領域也擁有專門的開發專案。武田同時與內部及合作夥伴展開研發,以保持創新的尖端地位。武田的成長源泉來自於新的創新產品(尤其是腫瘤學和胃腸病學)及其在新興市場中的佈局。武田的員工超過3萬名,在70多個國家中與合作夥伴在醫療照護領域攜手合作,致力於改善患者的生活品質。欲瞭解進一步資訊,請造訪http://www.takeda.com/news。
有關武田的進一步資訊,請造訪其企業網站:www.takeda.com,有關武田腫瘤部(武田藥品工業株式會社全球腫瘤業務部的品牌)的進一步資訊,請造訪其部門網站:www.takedaoncology.com。
ADCETRIS (brentuximab vedotin) 美國重要安全性資訊
黑框警示語
進行性多灶性腦白質病(PML):接受ADCETRIS的患者可出現JC病毒感染,該感染可導致PML和死亡。
禁忌症
ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性(例如間質浸潤和/或炎症),因此禁用。
警示與注意事項
- 周邊神經病變(PN):ADCETRIS治療可引起周邊神經病變,主要影響感覺神經。周邊運動神經病變病例也有報導。ADCETRIS所致周邊神經病變有累積性。應監測患者有無神經病變的症狀,例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力,並相應調整劑量。
- 過敏和輸液反應:使用ADCETRIS治療時,有發生輸液相關反應,包括過敏反應。輸液期間應監測患者。若發生輸液相關反應,應中止輸液,並採取適當醫治。若發生過敏反應,應立即並永久中止輸液,並給予適當醫治。既往發生過輸液相關反應的患者,後續輸液前應預防性用藥。預防性用藥包括對乙醯氨酚、抗組胺藥和皮質類固醇。
- 血液學毒性:使用ADCETRIS治療時,有發生長時間(≥1周)重度中性粒細胞減少、3級或4級血小板減少或貧血。有報導使用ADCETRIS治療時可發生發熱性中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數,若患者發生3級或4級中性粒細胞減少,應考慮增加監測頻率。發熱患者應予監測。若發生3級或4級中性粒細胞減少,可考慮延遲給藥 、減藥、停藥或在後續劑次中預防性給予G-CSF。
- 嚴重感染和機會性感染: ADCETRIS治療患者中已有肺炎、菌血症和敗血症或感染性休克(包括致命性結果)等感染報導。治療期間應密切監測擬診的細菌、真菌或病毒感染的發生。
- 腫瘤溶解症候群:應密切監測患者有無快速增生腫瘤和高腫瘤負擔。
- 重度腎臟損害時毒性增強:重度腎臟損害患者中,≥3級不良反應和死亡的頻數高於腎功能正常的患者。重度腎臟損害患者應避免使用ADCETRIS。
- 中重度肝損時毒性增強:中重度肝損患者中,≥3級不良反應和死亡的頻數高於肝功能正常的患者。中重度肝損患者應避免使用ADCETRIS。
- 肝臟毒性:ADCETRIS治療患者中已有肝毒性嚴重病例包括致命性結果報導。病例與肝細胞損傷相符,包括轉氨酶和/或膽紅素升高,見於ADCETRIS 首次給藥或再次給藥後。基礎肝臟疾病、基線肝酶升高和合併用藥也可增加風險。應監測肝酶和膽紅素。患者若出現肝臟毒性新發、惡化或復發,可能需要延遲給予ADCETRIS、調整劑量或停藥。
- 進行性多灶性腦白質病(PML):ADCETRIS治療患者中已有JC病毒感染報導,該感染可導致PML和死亡。症狀首次起病發生於ADCETRIS治療啟用後的不同時間,部分病例發生於初次暴露的3個月內。除了ADCETRIS治療,其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用藥和基礎疾病。若患者有中樞神經系統異常的新發徵象和症狀,應考慮診斷PML。若疑診PML,應暫停ADCETRIS;若確診PML,應停用ADCETRIS。
- 肺毒性:非感染性肺毒性事件已有報導,包括肺間質炎、間質性肺病和急性呼吸窘迫症候群,部分伴有致命性結果。應監測患者的肺毒性徵象和症狀,包括咳嗽和呼吸困難。若有新發或惡化的肺部症狀,應在評估期間暫停ADCETRIS 給藥,直到症狀改善。
- 嚴重皮膚反應:ADCETRIS用藥中已有史帝芬強生症候群(SJS)和中毒性表皮壞死溶解(TEN)報導,包括致命性結果。若發生SJS或TEN,應停用ADCETRIS,並給予適當醫治。
- 胃腸道(GI)併發症:ADCETRIS治療患者中GI併發症已有報導,部分病例死亡,這些併發症包括穿孔、出血、糜爛、潰瘍、腸梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎和梗阻。有基礎GI病變的淋巴瘤,其穿孔風險可能增高。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行診斷評估和適當治療。
- 胚胎-胎兒毒性:基於其作用機制和動物中的研究結果,孕婦使用ADCETRIS可導致胎兒損害。育齡女性在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內應避免妊娠。
不良反應
2項無對照單組試驗在160例復發經典HL和sALCL 患者中研究了ADCETRIS單藥治療。這2項試驗均顯示,無論何種病因,最常見(≥20%)的不良反應為:中性粒細胞減少、周邊感覺神經病變、疲乏、噁心、貧血、上呼吸道感染、腹瀉、發熱、皮疹、血小板減少、咳嗽和嘔吐。
安慰劑對照隨機試驗在329例自體HSCT 後復發或進展高危險的典型HL患者中研究了ADCETRIS治療。無論何種病因,ADCETRIS治療組(167例患者)最常見(≥20%)的不良反應為:中性粒細胞減少、周邊感覺神經病變、血小板減少、貧血、上呼吸道感染、疲乏、周邊運動神經病變、噁心、咳嗽和腹瀉。
藥物相互作用
與強效CYP3A4抑制劑或誘導劑或P-gp抑制劑合用有可能影響對monomethyl auristatin E (MMAE)的暴露。
特殊人群用藥
中重度肝損或重度腎臟損害患者中,MMAE暴露和不良反應增加。應避免使用。
建議育齡女性在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內避免妊娠。
建議育齡女性的男性伴侶在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內採用有效的避孕措施。
患者一旦懷孕應立即報告,接受ADCETRIS期間應避免哺乳。
有關更多的重要安全性資訊,包括黑框警示語,請參閱ADCETRIS完整處方資訊www.seattlegenetics.com或www.ADCETRIS.com。
ADCETRIS (brentuximab vedotin) 全球重要安全性資訊
處方前請參閱產品特性總結(SmPC)。
適應症
ADCETRIS®適用於治療復發或難治CD30+何杰金氏淋巴瘤(HL)成人患者:
1. 自體幹細胞移植(ASCT)後,或
2. 若無法選用ASCT或多藥化療進行治療時,先前至少用過2種藥物。
ADCETRIS適用於治療ASCT後復發或進展風險增高的成人CD30+ HL患者。
ADCETRIS適用於治療復發或難治全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。
重要安全性資訊
禁忌症
對brentuximab vedotin及其賦形劑過敏的患者禁用ADCETRIS。此外,ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性,因此禁用。
特別警示和注意事項
進行性多灶性腦白質病(PML):ADCETRIS治療患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再啟動報導,該啟動可導致PML和死亡。已有報導顯示,先前用過多種化療方案的患者接受ADCETRIS後發生PML。
應密切監測患者有無新發或惡化的神經系統、認知或行為徵象或症狀,這些徵象或症狀可能提示PML。PML的建議評估包括神經科會診、腦部釓增強核磁共振影像、腦脊液中JCV DNA聚合酶鏈式反應分析,若有JCV證據,或可進行腦活檢。任何疑診PML病例,應暫停ADCETRIS給藥,若確診PML,則應永久性停藥。
胰腺炎:ADCETRIS治療患者中已觀察到急性胰腺炎。已有致命性結果報導。應密切監測患者有無新發或惡化的腹痛,此類腹痛可能提示急性胰腺炎。患者評估可包括體檢、血清澱粉酶和血清脂肪酶實驗室評估、腹部影像(例如超音波及其他適用的診斷措施)。任何疑診急性胰腺炎病例均應暫停ADCETRIS。若確診急性胰腺炎,則應停用ADCETRIS。
肺毒性:接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例報導,部分病例死亡。儘管ADCETRIS與肺毒性的因果關聯尚未確立,但肺毒性的風險無法排除,有肺部症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。
嚴重感染和機會性感染:ADCETRIS治療患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克(包括致命性結果)、帶狀皰疹等嚴重感染以及傑氏肺囊蟲肺炎和口腔念珠菌病等機會性感染報導。治療期間應密切監測擬診的嚴重感染和機會性感染的發生。
輸液相關反應(IRR):ADCETRIS有發生即刻和延遲IRR,以及過敏反應。輸液期間和輸液後應仔細監測患者。若發生過敏反應,必須立即並永久性停用ADCETRIS,並給予適當的藥物治療。若發生IRR,應中止輸液,並給予適當的藥物處治。症狀緩解後,可採用較慢速率重啟輸液。先前出現過IRR的患者,應在後續輸液前給予藥物預防。伴有ADCETRIS抗體的患者的IRR較多見且較嚴重。
腫瘤溶解症候群(TLS):ADCETRIS中已有TLS報導。有快速增生腫瘤和高腫瘤負擔的患者容易發生TLS。此類患者應密切監測,並提供最佳醫治。
周邊神經病變(PN):ADCETRIS治療可引起PN,影響感覺神經和運動神經。ADCETRIS所致PN常有累積性,多數病例為可逆性。應監測患者有無PN的症狀,例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。出現PN新發或惡化的患者可能需要延遲及減量使用ADCETRIS,或停用。
血液學毒性:ADCETRIS有發生3級或4級貧血、血小板減少和長時間(≥1周)3級或4級中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數。
發熱性中性粒細胞減少:發熱性中性粒細胞減少已有報導。如果發生發熱性中性粒細胞減少,應密切監測患者的發熱,並提供最佳醫治。
史帝芬強生症候群(SJS):ADCETRIS中SJS和中毒性表皮壞死溶解(TEN)已有報導。致命性結果已有報導。若發生SJS或TEN,應停用ADCETRIS治療,並應給予適當的藥物治療。
胃腸道(GI)併發症:GI併發症已有報導,部分病例死亡,這些併發症包括腸梗阻、梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎、糜爛、潰瘍、穿孔和出血。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。
肝臟毒性:丙氨酸轉氨酶(ALT)和麥門冬氨酸轉氨酶(AST)升高已有報導。重症包括致死性肝臟毒性病例已有發生。接受ADCETRIS的患者應在用藥前檢測肝功能,同時常規監測肝功能。出現肝臟毒性的患者使用ADCETRIS時可能需要延遲給藥、劑量調整或停用。
高血糖:伴有或不伴有糖尿病史的身體質量指數(BMI)升高患者在試驗期間已有高血糖報導。但任何出現過高血糖事件的患者均應密切監測血糖。應酌情給予抗糖尿病治療。
腎臟損害和肝損: 腎臟和肝臟損害患者中用藥經驗有限。現有資料顯示,重度腎臟損害、肝臟損害以及血清白蛋白濃度低有可能影響MMAE廓清。肝臟損害或重度腎臟損害患者的推薦起始劑量為1.2毫克/千克,在30分鐘內完成靜脈輸注,每3週一次。腎臟或肝臟損害患者應密切監測不良事件。
賦形劑含有鈉鹽:本品每劑中鈉含量最高達2.1毫摩爾(相當於47毫克)。若患者採用低鈉飲食,應考慮這一因素。
相互作用
接受強效CYP3A4抑制劑和P-gp抑制劑與ADCETRIS合用的患者,中性粒細胞減少的風險增高,應密切監測。ADCETRIS與CYP3A4誘導劑合用不會改變ADCETRIS的代謝;但它似乎能降低可檢測MMAE代謝產物的血漿濃度。估計ADCETRIS不會改變對CYP3A4酶代謝的藥物的暴露。
妊娠:育齡女性在ADCETRIS治療期間應採取2種有效的避孕方法直至治療後6個月。尚無妊娠女性使用ADCETRIS的資料,但動物研究顯示該藥有生殖毒性。妊娠期間不應使用ADCETRIS,除非藥物對孕婦的收益大於對胎兒的潛在風險。若孕婦需要治療,應明確告知其該藥對胎兒的潛在風險。
哺乳(餵奶):尚無資料顯示ADCETRIS或其代謝物是否在人類乳汁中分泌,因此該藥對新生兒/嬰兒的風險無法排除。鑒於該潛在風險,應做出決斷是停止哺乳,還是停用/放棄ADCETRIS治療。
生育能力:非臨床研究顯示,ADCETRIS治療可導致睾丸毒性,並可改變男性生育能力。應告知採用該藥治療的男性在治療期間及末次給藥後6個月內避免使女性受孕。
不良反應
嚴重藥物不良反應有:肺炎、急性呼吸窘迫症候群、頭痛、中性粒細胞減少、血小板減少、便秘、腹瀉、嘔吐、噁心、發熱、周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變、高血糖、脫髓鞘多神經病變、腫瘤溶解症候群和史帝芬強生症候群。
ADCETRIS臨床研究中,定義為極常見的不良反應(≥1/10)為:感染、上呼吸道感染、中性粒細胞減少、PN(感覺和運動)、咳嗽、呼吸困難、腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、腹痛、掉髮、瘙癢、肌痛、關節痛、疲乏、寒顫、發熱、輸液相關反應和體重減輕。定義為常見(≥1/100 至 <1/10)的不良反應為:敗血症/敗血症休克、帶狀皰疹、肺炎、單純皰疹、貧血、血小板減少、高血糖、頭暈、脫髓鞘多神經病變、ALT/AST升高、皮疹和背痛。
針對 Seattle Genetics的前瞻性陳述
本新聞稿中的某些陳述屬於前瞻性陳述,例如與ADCETRIS (brentuximab vedotin)的治療前景有關的陳述,包括HL接受ADCETRIS治療後的總生存率、未來的臨床試驗及在已核准的疾病領域以外的可能應用等等。實際結果或進展可能與這些前瞻性陳述所預測或暗示的內容有實質性差異。可能引起此類差異的因素包括:ADCETRIS 臨床試驗的歷史結果可能無法預測進行中的或未來的ADCETRIS臨床試驗結果,追加的ADCETRIS臨床試驗的資料結果可能無法支援所研究的適應症獲得核准,可能新檢出不良安全性事件以及主管機關可能發起的不利行動。有關Seattle Genetics面臨的風險和不確定因素的進一步資訊請參見公司向美國證券交易委員會呈遞的截至2016年3月31日的10-Q表公司季報包含的「風險因素」標題下。Seattle Genetics沒有任何意圖或責任來更新或修訂任何前瞻性陳述,無論是出於新資訊、未來事件或其他原因。
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