麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(TSE: 4502)今天宣布，ALUNBRIG™ (brigatinib)已獲得美國食品藥品管理局(FDA)的加速核准，用於治療crizotinib用藥期間進展或無法耐受crizotinib的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。該適應症獲得加速核准的依據是腫瘤緩解率和緩解持續時間。該適應症的持續核准有待一項證實性試驗對臨床效益進行驗證和描述。ALUNBRIG先前曾獲得FDA的突破性治療藥物認證，是一種口服治療藥物，每日一次給藥，可空腹或與食物同時服用。

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科羅拉多大學胸腔腫瘤科主任D. Ross Camidge, M.D., Ph.D.表示：「近年來，小分子ALK抑制劑顛覆了晚期ALK+非小細胞肺癌的治療選項。儘管如此，對brigatinib (ALUNBRIG)這樣的他種ALK抑制劑仍有需求，此類藥物安全性可處治，能因應crizotinib臨床抗藥性的各類機制，包括中樞神經系統進展。ALTA試驗顯示，brigatinib (ALUNBRIG)對crizotinib用藥後患者高度有效，多數患者獲得總體緩解，中位緩解持續時間大於1年，他們的劑量是180毫克每日一次，導入期為7天，劑量為90毫克每日一次。重要的是，該藥在腦轉移者中的活性程度也非常可觀。」

Addario肺癌基金會(ALCF)創辦人、會長Bonnie Addario表示：「crizotinib用藥期間進展或無法耐受crizotinib的ALK+轉移性NSCLC患者面臨著疾病進展的不確定性以及腦轉移潛在的摧殘性影響，ALUNBRIG的核准帶來了新的希望。」

武田醫學長和科學長Andy Plump, M.D., Ph.D.表示：「ALUNBRIG的快速開發是對眾多科學家及臨床工作者執著精神的致敬，他們精心設計並開發了這一新藥，以滿足ALK+ NSCLC患者群體未獲滿足的醫治需求。最重要的是，我們要感謝參與這些臨床試驗的患者及家屬。」

武田腫瘤部總裁Christophe Bianchi, M.D.表示：「ALUNBRIG今天獲得FDA核准，是crizotinib用藥期間進展或無法耐受crizotinib的ALK+轉移性NSCLC患者治療中的重要里程碑。武田承諾在全球繼續開發ALUNBRIG，滿足更多需要這一重要治療藥物的患者。」

關於ALTA試驗

FDA核准ALUNBRIG的主要依據是brigatinib在成人中的樞紐性2期ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113)試驗的結果。該試驗仍在進行中，為2組、開放、多中心試驗，入組222例crizotinib用藥期間進展的局部進展或轉移性ALK+ NSCLC患者。導入期為7天，劑量為ALUNBRIG 90毫克每日一次，患者隨後分為2組，一組仍為90毫克每日一次（n=112例），另一組為180毫克每日一次（n=110例）。主要有效性治療結果指標是經證實的總體緩解率(ORR)，由一個獨立評審委員會(IRC)依據《實體瘤緩解評估標準》(RECIST v1.1)進行評估。追加的有效性治療結果指標包括研究者評估的ORR、緩解持續時間(DOR)、顱內ORR和顱內DOR。

ALUNBRIG推薦劑量方案是最初7天90毫克每日一次口服。若最初7天能耐受90毫克，即增至180毫克每日一次口服。

中位隨訪期為8個月（範圍0.1 - 20.2個月），結果顯示，在接受推薦劑量方案（90→180毫克）的患者中，經證實的總體緩解(OR)率分別為53%（IRC評估）和54%（研究者評估）。在推薦劑量方案下，中位緩解持續時間分別為13.8個月（IRC評估）和11.1個月（研究者評估）。此外，在推薦劑量方案下，腦轉移可測量的患者中，67%（n=18例）獲得經證實的顱內OR（IRC評估）。

有效性資料如下：

CI = 可信區間；NE = 無法估算

IRC評估的顱內有效性顯示如下：

CI = 可信區間；NE = 無法估算

23例顱內緩解患者中，90毫克組的78%和90→180毫克組的68%維持緩解至少4個月。

ALUNBRIG的警示與注意事項如下：間質性肺病(ILD)/肺間質炎、高血壓、心搏過緩、視覺障礙、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、胰腺酶升高、高血糖和胚胎胎兒毒性。

嚴重不良反應發生率，90毫克組為38%，90→180毫克組為40%。最常見嚴重不良反應為肺炎（總體發生率為5.5%，90毫克組發生率為3.7%，90→180毫克組為7.3%）和ILD/肺間質炎（總體發生率為4.6%，90毫克組發生率為1.8%，90→180毫克組為7.3%）。3.7%的患者發生致死性不良反應，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困難、呼吸衰竭、肺栓塞、細菌性腦膜炎和敗血症（各1例）。

在推薦給藥方案下，ALUNBRIG最常見(≥25%)不良反應為噁心、腹瀉、疲乏、咳嗽和頭痛。

關於ALK+ NSCLC

非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型，據美國癌症學會資料，其占美國每年約222,500例新診斷肺癌病例的約85%。基因研究顯示，在一部分NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶(ALK)的染色體重排也是關鍵的驅動因素。約2~8%的NSCLC患者有ALK基因重排。

中樞神經系統(CNS)是ALK+ NSCLC進展的常見部位，70%經一線ALK抑制劑治療的ALK+ NSCLC患者面臨腦轉移。

關於ALUNBRIG™ (brigatinib)

ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.發現的標靶抗癌藥，2017年2月武田收購了該藥廠。ALUNBRIG獲得FDA突破性藥物認證，用於治療crizotinib抗藥性的ALK+ NSCLC患者，該藥還獲得FDA孤兒藥認證，用於治療ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。ALUNBRIG的上市申請(MAA)於2017年2月遞交給歐洲藥品管理局(EMA)。

ALTA臨床開發計畫進一步鞏固了武田為全世界ALK+ NSCLC患者及治療他們的醫療照護專業人士開發創新治療藥物的持久承諾。除了進行中的1/2期及2期ALTA試驗，brigatinib同時在3期ALTA 1L試驗中研究，以比較其與crizotinib對既往未曾接受過ALK抑制劑治療的局部晚期或轉移性ALK+ NSCLC患者的有效性和安全性。

欲瞭解有關ALUNBRIG的更多資訊，請造訪www.ALUNBRIG.com或撥打A1Point: 1-844-A1POINT (1-844-217-6468)。

欲瞭解有關brigatinib臨床試驗的進一步資訊，請造訪www.clinicaltrials.gov。

重要安全性資訊

警示與注意事項
間質性肺病(ILD)/肺間質炎：ALUNBRIG可引起與間質性肺病(ILD)/肺間質炎吻合的重度、威脅生命及致死性的肺不良反應。ALTA (ALTA)試驗中，ILD/肺間質炎的發生率，90毫克組（9毫克每日一次）為3.7%，90→180毫克組（180毫克每日一次，7天導入期為90毫克每日一次）為9.1%。6.4%的患者早期（啟用ALUNBRIG後的9天內；中位發病在2天內）出現與ILD/肺間質炎吻合的不良反應，2.7%出現3至4度反應。應監測呼吸系統症狀（例如呼吸困難、咳嗽等）的新發或惡化，尤其是在啟用ALUNBRIG的最初1周期間。患者一旦有呼吸系統症狀的新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並立即評估ILD/肺間質炎或呼吸系統症狀的其他病因（例如肺栓塞、腫瘤進展和感染性肺炎）。對於1或2度ILD/肺間質炎，在恢復至基線後，可減量重啟ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。對於3或4度ILD/肺間質炎，或是1或2度ILD/肺間質炎復發，應永久停用ALUNBRIG。

高血壓：ALTA試驗中，高血壓的報告率，ALUNBRIG 90毫克組為11%，90→180毫克組為21%。總體而言，5.9%的患者出現Grade 3高血壓。在ALUNBRIG治療前應控制血壓。ALUNBRIG治療2周後應監測血壓，之後至少每月一次。對於Grade 3高血壓，即便服用最佳降壓治療藥物，也應暫停ALUNBRIG。高血壓緩解後，或嚴重程度改善至Grade 1，可減量重啟ALUNBRIG。對於Grade 4高血壓或Grade 3高血壓復發，可考慮永久停用ALUNBRIG治療。ALUNBRIG與引起心搏過緩的降壓藥合併使用應慎重。

心搏過緩：ALUNBRIG可引起心搏過緩。ALTA試驗中，心率低於每分鐘50跳(bpm)者，90毫克組為5.7%，90→180毫克組為7.6%。90毫克組有1例(0.9%)患者出現2度心搏過緩。ALUNBRIG治療期間應監測心率和血壓。若無法避免合併已知能引起心搏過緩的藥物，則應加大監測頻率。對於症狀性心搏過緩，應暫停ALUNBRIG，並核查是否有合併已知能引起心搏過緩的藥物。若發現有合併已知能引起心搏過緩的藥物，且已停用或調整劑量，可在心搏過緩緩解後，按原先劑量重啟ALUNBRIG；否則，應在症狀性心搏過緩緩解後，減低ALUNBRIG劑量。對於威脅生命的心搏過緩，若未發現有致病的合併用藥，應停用ALUNBRIG。

視覺障礙：ALTA試驗中，引起視覺障礙的不良反應（包括視物模糊、複視和視覺敏銳度減低）報告率，ALUNBRIG 90毫克治療組為7.3%，90→180毫克組為10%。3度黃斑水腫和白內障在90→180毫克組各出現1例。應告知患者報告任何視覺症狀。若患者有2度或以上視覺症狀新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並進行眼科評估。若2或3度視覺障礙恢復至1度或基線嚴重程度，可減量重啟ALUNBRIG。對於4度視覺障礙，應永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA試驗中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治療組為27%，90→180毫克組為48%。3-4度CPK升高發生率，90毫克組為2.8%，90→180毫克組為12%。因CPK升高而減量者，90毫克組為1.8%，90→180毫克組為4.5%。應告知患者報告任何無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或無力。ALUNBRIG治療期間應監測CPK水準。對於3或4度CPK升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可按原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA試驗中，澱粉酶升高者，90毫克組為27%，90→180毫克組為 39%。脂肪酶升高者，90毫克組為21%，90→180毫克組為45%。3或4度澱粉酶升高者，90毫克組為3.7%，90→180毫克組為2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克組為4.6%，90→180毫克組為5.5%。ALUNBRIG治療期間應監測脂肪酶和澱粉酶。對於3或4度胰腺酶升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可按原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

高血糖：ALTA試驗中，43%接受ALUNBRIG的患者出現高血糖新發或惡化。3.7%的患者發生3度高血糖（基於空腹血糖水準的實驗室評估）。20例基線時有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期間需要啟用胰島素。啟用ALUNBRIG之前應評估空腹血糖，之後應定期監測。必要時啟用或調整降血糖藥。若最佳藥物處治無法充分控制血糖，應暫停ALUNBRIG直至血糖獲得充分控制，也可考慮 ALUNBRIG減量或永久停藥。

胚胎胎兒毒性：按其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ALUNBRIG可引起胎兒損害。缺乏ALUNBRIG在孕婦中用藥的臨床資料。應告知孕婦該藥對胎兒的潛在風險。應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非激素避孕。應告知有育齡女性伴侶的男性在治療期間及末次給藥後至少3個月內採取有效的避孕。

不良反應
嚴重不良反應發生率，90毫克組為38%，90→180毫克組為40%。最常見嚴重不良反應為肺炎（總體發生率為5.5%，90毫克組發生率為3.7%，90→180毫克組為7.3%）和ILD/肺間質炎（總體發生率為4.6%，90毫克組發生率為1.8%，90→180毫克組為7.3%）。3.7%的患者發生致命性不良反應，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困難、呼吸衰竭、肺栓塞、細菌性腦膜炎和敗血症（各1例）。

最常見(≥25%)不良反應，90毫克組為噁心(33%)、疲乏(29%)、頭痛(28%)和呼吸困難(27%)，90→180毫克組為噁心(40%)、腹瀉(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和頭痛(27%)。

藥物相互作用
CYP3A抑制劑：應避免ALUNBRIG與強效CYP3A抑制劑合併使用。葡萄柚或葡萄柚汁也可升高brigatinib的血漿濃度，應避免食用。若無法避免與強效CYP3A抑制劑合併使用，ALUNBRIG應減量。
CYP3A誘導劑：應避免ALUNBRIG與強效CYP3A誘導劑合併使用。
CYP3A受質：ALUNBRIG與CYP3A底物（包括激素類避孕藥）合併用藥可引起CYP3A受質的濃度降低和失效。

特殊人群用藥
孕婦：ALUNBRIG可引起胎兒損害。應告知育齡女性該藥對胎兒的潛在風險。
哺乳期：應告知哺乳女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後1周內不得授乳。
育齡男女：
避孕：應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非激素避孕。
不孕：ALUNBRIG可引起男性生育力減退。
兒童用藥：ALUNBRIG在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。
老年用藥：ALUNBRIG臨床研究未納入足量的65歲及以上患者，以確定他們的緩解是否有別於較年輕的患者。ALTA的222例患者中，19.4%介於65-74歲，4.1%為75歲或以上。≥65歲患者與較年輕患者的安全性或有效性未見有臨床意義的差異。
肝或腎功能損害：輕度肝損或輕度或中度腎臟損害患者不建議調整劑量。ALUNBRIG在中度或重度肝損或重度腎臟損害患者中的安全性尚未研究。

ALUNBRIG的完整處方資訊，請造訪www.ALUNBRIG.com

關於武田

武田藥品工業株式會社是一家以研發為導向的國際製藥公司，致力於將科學轉化為改變生命的藥品，從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研發努力專注於腫瘤學、胃腸病學和中樞神經系統治療領域以及疫苗。武田同時與內部及合作夥伴展開研發，以保持創新的尖端地位。武田的成長源泉來自於新的創新產品（尤其是腫瘤學和胃腸病學）及其在新興市場中的佈局。武田的員工超過3萬名，在70多個國家中與醫療合作夥伴攜手合作，致力於改善患者的生活品質。如需詳情，請造訪其公司網站http://www.takeda.com/news。

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武田宣布ALUNBRIGTM (brigatinib)獲得FDA加速核准（照片：武田藥品工業株式會社）

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