紐約--(美國商業資訊)--致力於開發創新療法以解決全球未被滿足的醫療需求的生物製藥公司知臨集團（那斯達克股票代碼：APM），公布其正進行的ALS-4試驗用新藥（IND）籌備研究的進一步正面資料，該藥物採用一種新創新的抗毒力而非殺菌方法，可用於治療由金黃色葡萄球菌包括抗甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌（MRSA，「超級細菌」之一）引起的感染。 待完成當前研究後，知臨集團計畫於2020年下半年提交ALS-4的IND申請，並於北美啟動1期臨床試驗。

ALS-4是一種抑制金黃色葡萄球菌（包括MRSA）脫氫角鯊烯去飽和酶(dehydrosqualene desaturase)的小分子，該酶對葡萄球菌黃素的生物合成相當重要，而葡萄球菌黃素是一種常見的覆蓋於細菌表面的「金色類胡蘿蔔素」(Staphyloxanthin)。據信，葡萄球菌黃素是細菌抵禦吞噬細胞和嗜中性粒細胞所產生活性氧（ROS）攻擊的主要防禦機制¹。

我們認為，ALS-4透過抑制葡萄球菌黃素的產生，使金黃色葡萄球菌對宿主的免疫防禦高度敏感（請參閱下面的體內資料和實驗概述）。這種新穎的機制與市場上目前用於治療金黃色葡萄球菌的所有抗生素的殺菌方法顯著不同，後者正遇到越來越多的抗藥性問題²。具體而言，人類的MRSA感染通常顯示出較高的發病率和死亡率，並可能引起轉移性或複雜性感染，如感染性心內膜炎或敗血症，其中金黃色葡萄球菌菌血症所帶來的反復發作和再住院是十分常見且成本高昂的³。

根據我們在大鼠菌血症存活模型中所做的測試，透過尾靜脈將致命劑量（10⁹ CFU）的MRSA（USA300-LAC）引入動物體內。感染後30分鐘以每隻動物10 mg / kg的劑量口服ALS-4，此後每天兩次（N = 9）。對照未治療組給予無菌溶媒溶液（N = 9）。監測7天存活狀況。對照未治療組9只動物有0隻（0%）存活到第4天，相比之下，經ALS-4治療的9隻動物中有5隻（56%）存活到了第7天，與對照組相比具有統計學的顯著差異（p = 0.013）。

另外，我們在非致命性大鼠菌血症感染模型中進行了研究。透過尾靜脈用非致命劑量（10⁷ CFU）的MRSA（USA300-LAC）攻擊動物。為類比更現實的臨床情況，在誘導模型14天後引入治療，以每天每隻動物10mg / kg的劑量口服兩次ALS-4（N = 8）。對照未治療組給予無菌溶媒溶液（N = 8）。ALS-4治療7天後，收集腎臟並測量細菌滴度。值得注意的是，ALS-4降低了99.5%的器官細菌負荷，從對照組的63,096±18 CFU / g減少至ALS-4治療組的316±49 CFU / g，統計學上具有顯著意義（p = 0.01）。

最後但同樣重要的一點是，ALS-4已成功抑制了11株金黃色葡萄球菌中葡萄球菌黃素的生成。這些菌株包括5種對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）：SH1000，HG003，USA300-JE2，Newman和ATCC29213，其IC₅₀值分別為70.5±6nM，54.4±4nM，37.7±4nM，23.7±1nM和30.02± 5nM；5株抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）：USA300，USA300-3，USA300-LAC，ST239III和COL，IC₅₀值分別為30.8±5nM，42.8±6nM，43.6±5nM，16.3±8nM和0.9 ±1nM；1株萬古黴素(vancomycin-intermediate)中等敏感的金黃色葡萄球菌（VISA）Mu3，IC₅₀值為2.6±1nM。

根據我們的測試，我們認為ALS-4透過抑制葡萄球菌黃素的產生而增加了包括MRSA在內的金黃色葡萄球菌對氧化損傷的敏感性。過氧化氫殺死試驗中，在加入1.5%H₂O₂後，ALS-4表現出可進一步減少93.5%的細菌CFU，從未經處理組的61,600±6437 CFU / ml減少至ALS-4處理組的4,000±230 CFU / ml，且經確定具有統計學意義（p = 0.003）。

關於長期暴露後ALS-4誘導金黃色葡萄球菌產生抗生素抗性能力的研究，將USA300-LAC在3種不同條件下培養10天。於治療組，添加1 µM ALS-4；於陽性對照組，從第1天到第4天添加0.12 µg / mL的克林達黴素和16 µg / mL的紅黴素，然後撤出克林達黴素；於陰性對照組，加入二甲基亞碸（DMSO）。於第11天，收集細菌，隨後培養16小時以測定克林達黴素的MIC。長時間暴露於ALS-4或DMSO不影響克林達黴素的MIC值（0.12 µg / mL）；而長時間暴露於克林達黴素+紅黴素則迅速引起抗生素抗藥性，MIC從0.12 µg / mL增至大於5 µg / mL。

根據我們的研究，我們認為ALS-4不具有殺菌作用，因此較不可能產生抗藥性。對不同金黃色葡萄球菌菌株和其他細菌--包括3株MSSA（ATCC29212，SH1000和HG003），1株MRSA（USA300），1株VISA（ATCC700698 Mu3）以及6株不同的細菌（大腸桿菌，鮑氏不動桿菌，釀酒酵母，枯草桿菌，糞腸球菌和克雷伯氏肺炎菌）-- 進行了生長抑制研究。在所有測試的細菌菌株中，在ALS-4的最高測試濃度（250μM）下均未觀察到生長抑制作用。因此，對許多細菌，ALS-4似乎沒有直接的抑菌或殺菌活性，因此大幅降低了使抗藥性出現的選擇壓力。

我們還評估了聯合使用ALS-4對萬古黴素療效的潛在影響，萬古黴素是治療MRSA感染的主要手段。本研究使用了8種不同的金黃色葡萄球菌菌株（USA300 FPR3757，USA300-3，USA300-LAC，USA300-JE2，Mu3，HG003，ATCC29213和臨床分離株ST239III）。我們的資料顯示，當ALS-4的濃度低於25μM時，對萬古黴素的MIC無影響。因此，我們認為ALS-4不會干擾萬古黴素的作用。

此外，與目前治療金黃色葡萄球菌感染的主要手段（如萬古黴素或達托黴素(daptomycin)）相比--通常以靜脈注射形式（除了口服形式的萬古黴素專治艱難梭菌腹瀉和葡萄球菌性小腸結腸炎），口服活性製劑可以擴大針對門診以及潛在預防市場的市場滲透率。

GLP毒性數據

ALS-4目前正進行IND籌備研究，迄今為止顯示出積極的安全特性。正如先前我們於2019年9月9日發布的新聞稿所述，ALS-4在體外Ames測試中未顯現出任何誘變性。我們最近獲得的體外微核測試結果亦顯示ALS-4無遺傳毒性，表明該藥物的非誘變屬性。此外，體外hERG研究的結果預測ALS-4引起心臟QT延長的風險較低。

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¹ mBio 2017 8(5): e01224-17
² Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
³ Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118

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