麻塞諸塞州劍橋和日本大阪--(美國商業資訊)--武田藥品工業株式會社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，美國食品藥品管理局(FDA)已核准ICLUSIG^® (ponatinib)的補充新藥申請(sNDA)，用於對至少2種先前激酶抑制劑抗藥或不耐受的慢性期(CP)慢性粒細胞白血病(CML)成人患者。此版更新說明書納入用於CP-CML的經最佳化且基於緩解的ICLUSIG給藥方案，起始劑量為每日45毫克，一旦達到BCR- ABL1^IS ≤1%，劑量即減至15毫克。該給藥方案旨在透過提供有效性、降低包括動脈阻塞事件(AOE)在內的不良事件(AE)風險來盡可能提高效益風險比。

武田全球腫瘤部總裁Teresa Bitetti表示：「FDA核准此次sNDA是CML界的重要里程碑。儘管慢性期CML通常可處治，但許多患者的長期治療成效仍然較差，他們或可在治療過程的較早期受惠於第三代TKI。研究證明，ICLUSIG對許多難治患者有效，在關鍵時刻使用能為此類患者帶來有臨床意義的治療成效。我們對此版更新說明書感到振奮，相信它將透過最佳化ICLUSIG治療來填補治療抗藥或不耐受慢性期CML患者方面的空白。」

此次sNDA核准的依據是2期OPTIC（Optimizing Ponatinib Treatment In CML，最佳化Ponatinib治療CML）試驗的資料，以及2期PACE（Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation，Ponatinib Ph+ ALL和CML評價）試驗的5年資料。

OPTIC試驗納入CP-CML患者，其疾病對前一個TKI高度抗藥，多數(65%)在接受前一個治療藥物後未達到優於完全血液學緩解(CHR)的緩解。12個月時，88例採用新核准的基於緩解的給藥方案（45毫克降至15毫克）的患者中，42%達到OPTIC主要終點BCR- ABL1^IS ≤1%，中位隨訪28.5個月時，上述患者中有73%保持緩解。上述患者中，13%發生任何等級的AOE，7%發生3度或更高等級。應處治危險因素，例如失控的高血壓或糖尿病；在治療有臨床意義的、失控的心血管疾病的活躍或嚴重病史的患者時，應謹慎行事。

喬治亞州癌症中心主任Jorge Cortes, MD表示：「CML可能難以治療，尤其是當患者對2種或多種TKI產生抗藥或不耐受時。此版修訂後的適應症允許醫生在ICLUSIG有望帶來最大效益時，儘早在慢性期CML患者治療過程中考慮ICLUSIG。正如此版更新說明書所證明的那樣，基於緩解的ICLUSIG給藥允許患者達到我們知道的ICLUSIG所能提供的預期效益，同時降低動脈阻塞事件的風險，該事件是醫生們的一大擔憂，因此是慢性期CML處治的重要方面。」

OPTIC和PACE研究資料在美國臨床腫瘤學會(ASCO)第56屆年會、歐洲血液學會(EHA)第25屆年會和美國血液學會(ASH)第62屆年會上以虛擬方式呈報的。

關於OPTIC試驗

OPTIC（Optimizing Ponatinib Treatment In CML，最佳化Ponatinib治療CML）是一項進行中的隨機劑量範圍試驗，旨在評估ICLUSIG三種起始劑量（15毫克、30毫克、45毫克）治療抗藥型慢性期(CP)慢性粒細胞白血病(CML)或存在先前接受任何數目TKI後T315I突變歷史記錄的患者。依研究方案，如果出現緩解，即予減量。該試驗有望為上述患者提供ICLUSIG^® (ponatinib)的最佳使用劑量。全球各臨床研究單位282例患者入組，其中94例患者接受45毫克起始劑量。該試驗主要終點是在12個月時達到BCR- ABL1^IS ≤1%。

OPTIC資料顯示，對先前TKI治療藥物高度抗藥的、伴有或不伴BCR- ABL1突變的CP-CML患者中，基於緩解的ICLUSIG給藥方案（即當達到BCR- ABL1^IS ≤1%時，劑量由45毫克/天降至15毫克/天）能獲得最佳的效益風險比。12個月時，88例接受45毫克起始劑量的患者中，42%達到BCR- ABL1^IS ≤1%。OPTIC研究顯示，中位隨訪28.5個月時，ICLUSIG 45毫克降至15毫克的患者中，73%保持緩解。上述患者中，13%發生任何等級的AOE，7%發生3度或更高等級。OPTIC試驗中，發生率>20%的不良反應包括：皮疹及相關病況、高血壓、關節痛、高脂血症、肝功能障礙、胰腺炎和腹痛。最常見(>20%)的3度或4度實驗室異常有血小板計數降低和中性粒細胞計數降低。

關於PACE試驗

PACE（Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation，Ponatinib Ph+ ALL和CML評價）試驗評估ICLUSIG在對dasatinib或nilotinib抗藥或不耐受或伴有T315I突變的CML和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)患者中的有效性和安全性。共449例患者接受ponatinib治療，起始劑量為45毫克/日。據估計，93%的患者既往接受過2種或以上核准的TKI，所有患者中有56%接受過3種或以上核准的TKI。PACE試驗的267例CP-CML患者中，55%在12個月之前達到重大細胞遺傳學緩解(MCyR)——PACE試驗中CP-CML患者的主要終點——64例T315I+ CP-CML患者中，70%達到MCyR。PACE試驗入組於2011年10月完成。PACE試驗的449例患者中，26%發生AOE。最常見(≥20%)的非血液系統不良反應有皮疹及相關病況、關節痛、腹痛、疲乏、便秘、頭痛、皮膚乾燥、體液滯留暨水腫、肝功能障礙、高血壓、發熱、噁心、出血、胰腺炎/脂肪酶升高、AOE、腹瀉、嘔吐和肌肉痛。

關於CML和Ph+ ALL

CML屬於罕見惡性腫瘤，是白血病四大類型之一；由粒細胞早期未成熟版本中發生的基因突變所致，這些粒細胞可形成紅血球、血小板和多數類型的白血球。隨後形成一種稱為BCR- ABL1的異常基因，將受損細胞轉化為CML細胞。CML通常惡化緩慢，但也可轉變為生長迅速的急性白血病，從而難以治療。

Ph+ ALL是一種罕見類型的ALL，累及美國約25%的成人ALL患者，其特徵是存在一種稱為費城染色體的異常基因。費城染色體陽性(Ph+)患者中，第9號染色體與第22號染色體的片段互換形成一條異常染色體。該互換導致第9號染色體變長，而第22號染色體變短，從而形成BCR-ABL1，並與Ph+ ALL相關。

關於ICLUSIG^® (ponatinib)錠

ICLUSIG是一種激酶抑制劑，靶向作用於BCR- ABL1，這是CML和Ph+ ALL中表達的一種異常酪胺酸激酶。ICLUSIG屬於標靶抗癌藥，其設計採用了一種以計算及結構為基礎的藥物設計平臺，針對性地抑制BCR-ABL1及其突變的活性。ICLUSIG抑制本體BCR- ABL1，同時抑制所有BCR- ABL1治療抗藥性突變，包括抗藥性最強的T315I突變。ICLUSIG是唯一獲得核准的TKI，其顯示出對BCR-ABL1的T315I關守突變的活性。該突變與對所有其他核准的TKI的抗藥相關。ICLUSIG於2016年11月獲得FDA的全面核准。ICLUSIG適用於治療對至少2種先前激酶抑制劑抗藥或不耐受的慢性期(CP) CML、加速期(AP)或急變期(BP) CML或其他任何激酶抑制劑均不適用的Ph+ ALL成人患者，以及治療T315I陽性CML（CP、AP或BP）或T315I+ Ph+ ALL成人患者。ICLUSIG不適用、也不推薦用於治療新診斷的CP-CML患者。

重要安全性資訊（美國版）

警示與注意事項

動脈阻塞事件(AOE)：OPTIC和PACE中，經ICLUSIG治療的患者均有發生AOE的情況，包括致命性病例。這些事件包括心血管、腦血管和周邊血管事件。OPTIC（45毫克--> 15毫克）的94例患者中，AOE發生率為13%；5%為3度或4度。PACE的449例患者中，AOE發生率為26%；14%的患者為3度或4度。致命性AOE發生率，OPTIC中為2.1%，PACE中為2%。部分PACE患者發生復發性或多部位血管阻塞。伴有或不伴心血管危險因素的患者（包括50歲或以下患者）均發生上述事件。PACE中，上述事件中觀察到的最常見危險因素是高血壓、高膽固醇血症和非缺血性心臟病史。OPTIC和PACE中，年齡較大者AOE較多見。

OPTIC剔除了高血壓或糖尿病失控患者以及伴有臨床意義、失控或活動性心血管疾病的患者。PACE剔除了ICLUSIG首次給藥前3個月內高三酸甘油酯血症失控患者以及伴有臨床意義或活動性心血管疾病的患者。應權衡ICLUSIG預期效益有無超過風險。

應監測患者有無AOE。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。決定是否重啟ICLUSIG時，應權衡效益風險比。

靜脈血栓栓塞事件(VTE)：接受ICLUSIG的患者有發生嚴重或重度VTE的情況。PACE的449例患者中，VTE發生率為6%，嚴重或重度（3度或4度）VTE為5.8%。VTE包括：深層靜脈血栓形成、肺栓塞、血栓性淺層靜脈炎、視網膜靜脈阻塞，以及伴失明的視網膜靜脈血栓形成。Ph+ ALL（32例患者的9%）和BP-CML（62例患者的10%）患者的發生率較高。OPTIC的94例患者中，有1例發生VTE（1度視網膜靜脈阻塞）。應監測患者有無VTE。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

心臟衰竭：接受ICLUSIG的患者有發生嚴重或重度心臟衰竭事件。PACE的449例患者中，心臟衰竭發生率為9%；嚴重或重度（3度或以上）為7%。OPTIC的94例患者中，心臟衰竭發生率為12%；嚴重或重度（3度或4度）為1.1%。PACE中最常見(≥2%)的心臟衰竭事件為充血性心臟衰竭(3.1%)、射血分數降低(2.9%)和心臟衰竭(2%)。OPTIC中最常報告（各組>1例患者）的心臟衰竭事件為左心室肥大(2.1%)和BNP升高(2.1%)。應監測患者有無與心臟衰竭吻合的徵象或症狀，按臨床狀況處治心臟衰竭。應先暫停ICLUSIG，隨後按心臟衰竭有無新發或惡化，減量複用或停用。

肝臟毒性：ICLUSIG能導致肝臟毒性，包括肝功能衰竭和死亡。3例患者發生猛爆型肝功能衰竭，導致死亡，其中1例在ICLUSIG啟用1周內發生肝功能衰竭。上述致命性病例發生於BP-CML或Ph+ ALL患者。OPTIC的94例患者中，肝臟毒性發生率為25%，PACE的449例患者中，肝臟毒性發生率為32%。OPTIC（94例患者的6%）和PACE（449例患者的13%）中均有3度或4度肝臟毒性。最常見的肝臟毒性事件是下列指標升高：ALT、AST、GGT、膽紅素和鹼性磷酸酶。應監測基線肝功能，隨後至少每月一次或按臨床狀況複查。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，減量複用或停用。

高血壓：接受ICLUSIG的患者有發生嚴重或重度高血壓，包括高血壓危象。若高血壓伴有意識模糊、頭痛、胸痛或氣促，可能需要緊急臨床干預。應監測基線高血壓，隨後依臨床狀況複查並依臨床狀況處治高血壓。若高血壓無法用藥物控制，應暫停、減量或停用ICLUSIG。若高血壓顯著惡化、不穩定或難治，應暫停ICLUSIG，並考慮評估有無腎動脈狹窄。

胰腺炎：接受ICLUSIG的患者有發生嚴重或重度胰腺炎。也可發生脂肪酶和澱粉酶升高。多數病例導致減藥或停藥，胰腺炎在2周內緩解。用藥最初2個月應每2周檢查一次血清脂肪酶，隨後每月一次或依臨床狀況複查。有胰腺炎或酗酒史的患者應考慮額外的血清脂肪酶監測。應先暫停ICLUSIG，隨後依嚴重程度，等量或減量複用或停用。若脂肪酶升高伴腹部症狀，應評估患者有無胰腺炎。

新診斷慢性期CML中的毒性增加：新診斷CP-CML患者一線治療的前瞻性隨機臨床試驗顯示，ICLUSIG 45毫克單藥每天一次的嚴重不良反應風險是imatinib 400毫克單藥每天一次的2倍。中位治療暴露期少於6個月。該試驗因安全性問題而中止。ICLUSIG組的動靜脈血栓形成和阻塞發生率至少是imatinib組的2倍。經ICLUSIG治療患者的下列發生率高於imatinib治療組：骨髓抑制、胰腺炎、肝臟毒性、心臟衰竭、高血壓、以及皮膚和皮下組織疾病。ICLUSIG不適用、也不推薦用於治療新診斷的CP-CML患者。

神經病變：OPTIC和PACE患者均有出現周邊和顱神經病變。PACE中，部分此類事件為3度或4度。應監測患者有無神經病變症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

眼毒性：經ICLUSIG治療的患者有發生導致失明或視物模糊的嚴重或重度眼毒性。OPTIC和PACE中最常見的眼毒性有眼乾、視物模糊和眼痛。視網膜毒性包括年齡相關黃斑部變性、黃斑部水腫、視網膜靜脈阻塞、視網膜出血和玻璃體浮物感。基線時及治療期間應定期展開全面的眼科檢查。

出血：接受ICLUSIG的患者中有發生致死性及嚴重出血。PACE中有發生致死性出血，OPTIC和PACE中有發生嚴重出血。AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者嚴重出血事件發生率較高。胃腸道出血和硬膜下血腫是最常報告的嚴重出血事件。事件常見於4度血小板減少患者。應監測患者有無出血，並依臨床狀況處治患者。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

體液滯留：接受ICLUSIG的患者有發生致命性及嚴重體液滯留。PACE中有1例腦水腫屬致命性，嚴重事件包括胸膜積液、心包積液和血管性水腫。應監測患者有無體液滯留，並依臨床狀況處治患者。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

心律不整： OPTIC和PACE患者中均有發生心律不整，包括室性和房性心律不整。部分患者的事件屬嚴重或重度（3度或4度），導致住院。應監測患者有無提示心率過緩（昏厥、頭暈）或心率過快（胸痛、心悸或頭暈）的徵象及症狀，並依臨床狀況處治患者。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

骨髓抑制：OPTIC和PACE患者中均有發生3度或4度中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的骨髓抑制發生率大於CP-CML患者。最初3個月應每2周檢查一次全血細胞計數，隨後每月一次或依臨床狀況複查。如果ANC低於1 x 10⁹/升或血小板低於50 x 10⁹/升，應先暫停ICLUSIG，直至ANC至少1.5 x 10⁹/升且血小板至少75 x 10⁹/升，隨後等量或減量複用。

腫瘤溶解症候群(TLS)：OPTIC和PACE的治療患者中均有嚴重TLS的報告。在啟用ICLUSIG治療之前，應確保足量補液，並處治高尿酸水準。

可逆性後部白質腦病症候群(RPLS)：接受ICLUSIG的患者中有發生RPLS（又名後部可逆性腦病症候群）的報告。高血壓可能與神經系統徵象和症狀伴發。根據腦核磁共振影像(MRI)的支持性發現進行診斷。應先暫停ICLUSIG直至緩解。RPLS緩解後複用ICLUSIG的安全性屬未知。

傷口癒合受損和胃腸道穿孔：接受ICLUSIG的患者有發生傷口癒合受損。應在擇期手術之前至少1周暫停ICLUSIG。大手術後至少2周內和傷口充分癒合之前不應給藥。傷口癒合併發症緩解後重啟ICLUSIG的安全性尚不明確。接受ICLUSIG的患者有發生胃腸道穿孔或瘺。胃腸道穿孔患者應永久性停用。

胚胎胎兒毒性：按其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ICLUSIG可損害胎兒。動物生殖研究顯示，在低於人類推薦劑量的暴露量時，可引起不良發育效應。應告知孕婦該藥對胎兒有潛在風險。育齡女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後3周內應採取有效的避孕。

不良反應

最常見(≥20%)的不良反應有皮疹及相關病況、關節痛、腹痛、頭痛、便秘、皮膚乾燥、高血壓、疲乏、體液滯留暨水腫、發熱、噁心、胰腺炎/脂肪酶升高、出血、貧血、肝功能障礙和AOE。最常見(>20%)的3度或4度實驗室異常有血小板計數降低、中性粒細胞計數降低和白血球減少。

如需報告疑似不良反應，請撥打武田藥品工業株式會社電話1-844-817-6468或FDA電話1-800-FDA-1088或造訪www.fda.gov/medwatch。

藥物交互作用

CYP3A強抑制劑：應避免合併用藥，若合併用藥無法避免，ICLUSIG應減量。

CYP3A強誘導劑：避免合併使用。

特殊人群用藥

育齡男女：育齡女性在啟用ICLUSIG之前應驗證妊娠狀態。

Ponatinib可能損害女性生育力，此類效應是否可逆尚屬未知。

哺乳：建議女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後6天內避免授乳。

欲瞭解有關ICLUSIG的進一步資訊，請造訪www.ICLUSIG.com。欲瞭解處方資訊，包括針對動脈阻塞、靜脈血栓栓塞、心臟衰竭和肝臟毒性的加框警示語，請造訪https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf。欲瞭解有關進行中研究的進一步資訊，請造訪www.clinicaltrials.gov。

武田對腫瘤學的承諾

我們的核心研發使命是通過我們對科學、突破性創新和改善患者生活的熱情的承諾，向全世界癌症患者交付新型藥品。無論是憑藉我們的血液治療藥物、我們強大的產品管線，還是實體瘤藥品，我們的宗旨是保持創新和競爭力，以便向患者提供他們需要的治療。欲瞭解更多資訊，請造訪www.takedaoncology.com。

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