法國里昂--(美國商業資訊)--開發創新候選藥物的私人臨床階段生物科技公司ENYO Pharma (ENYO)今天發布Vonafexor聯合聚乙二醇干擾素(peg-IFN)用於慢性B型肝炎病毒血症患者(CHB)的EYP001-203研究的陽性概念驗證資料。在治療16周後，Vonafexor達到主要終點，即HBsAg（肝內病毒活性的關鍵生物標誌物）平均降幅≥ 1 log10。在2021年7月28日最新揭露非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中的強陽性臨床結果之後，CHB患者中的上述結果對Vonafexor而言是進一步的利多消息。
EYP001-203 2a期試驗中，20例CHB受試者依1:1比例隨機接受每日一次200毫克Vonafexor口服聯合每週一次180 μg peg-IFN皮下注射，聯合或不聯合Entecavir 0.5毫克每日一次口服，療程16周。受試者隨後接受維持治療24周，僅用Entecavir 0.5毫克每日一次口服。
研究結果明確區分HBeAg陰性（n=13例）且對Vonafexor聯合peg-IFN治療有顯著應答的受試者和沒有應答的HBeAg陽性（n=7例）受試者。關於CHB患者的成熟資料證實，由於其疾病的慢性演變，越來越多的患者HBeAg呈陰性（目前>80%）。
HBeAg陰性受試者（n=13例）的HBV-DNA基線平均水準為4.6 log10 IU/mL，HBsAg基線平均水準為3.1 log10 IU/mL，而HBeAg陽性受試者（n=7例）的HBV-DNA水準為7.8 log10 IU/mL，HBsAg水準為4.2 log10 IU/mL。
HBeAg陰性受試者接受Vonafexor/peg-IFN雙藥方案16周後，HBsAg與基線相比降低-1 log10 IU/mL，而在接受Vonafexor/peg-IFN/Entecavir三藥方案後，與基線相比降低僅-0.6 log10 IU/mL。13例受試者中，三例在接受雙藥或三藥方案16周後HBsAg降幅大於-1 log10 IU/mL，13例受試者中有兩例HBsAg水準低於100 IU/mL。
第20周（即Vonafexor/peg-IFN治療停藥後1個月）時，12例受試者中有五例HBsAg降幅大於-1 log10 IU/mL，所有這些患者HBsAg水平均低於100 IU/mL。
此外，雙藥和三藥方案的HBeAg陰性受試者透過HBV-DNA測量的病毒血症迅速下降，接近或低於定量下限（LLOQ為20 IU/mL）水準。
Vonafexor安全性和耐受性良好。Vonafexor/peg-IFN雙藥方案10例受試者中有四例、Vonafexor/peg-IFN/Entecavir三藥方案10例受試者中有八例觀察到少數丙氨酸氨基轉移酶(ALT)/天冬氨酸氨基轉移酶(AST)良性升高伴HBV-DNA和HBsAg降低，但這些降低與任何其他肝臟生物標誌物的增加沒有關聯。部分受試者中觀察到輕度、一過性1級和局部搔癢，但未導致研究中止或退出。
ENYO醫學長Pietro Scalfaro, MD解釋道：「我們很高興在先前未治療和病毒血症的HBeAg陰性患者中獲得Vonafexor聯合免疫調節劑干擾素的這些令人振奮的結果。上述結果非常令人鼓舞，原因有二：首先，觀察到HBsAg下降，平均值達到-1 log10，是歷史上報導的干擾素單用的2到3倍，特別是在被研究的患者中，他們在治療開始時的HBsAg血漿水準顯著升高，介於340至7,050 IU/mL之間，因此屬難治族群；其次，所有受試者的病毒完全抑制時間不到peg-IFN和/或核苷（酸）正常單藥治療方案所需時間的一半。」
該試驗的研究者、臺灣長庚紀念醫院肝臟科主任、教授許朝偉醫學博士評論道：「在HBeAg陰性CHB受試者中，Vonafexor聯合peg-IFN可誘導快速、早期和顯著的HBV-DNA下降，這轉化為所有12例受試者治療僅數周後的HBV-DNA抑制，100%的受試者HBV-DNA水準在第16周和第20周之間低於LLOQ。此外，第16周觀察到的HBsAg降幅-1.0 log10支持進一步評估Vonafexor較長療程可提高功能性治癒率的潛力。」
上述結果的一部分已在近期的EASL會議上呈報，但該研究的更詳細結果將提交至今年秋季的科學會議進行呈報。
今天發布的第二項2a期研究(EYP001-201)中，26例已接受核苷（酸）藥物每日一次長期治療的病毒抑制型CHB患者按2:1比例隨機接受每日一次200毫克Vonafexor口服或安慰劑，療程16周。受試者隨後接受維持治療24周，每日一次0.5毫克Entecavir口服。
藥物安全監測委員會(DSMC)近期對該研究進行的一項中期分析的結論是，Vonafexor的耐受性和安全性良好（未觀察到ALT/AST升高），但Vonafexor聯合Entecavir在上述病毒抑制型CHB患者中未見明顯的有效性獲益。因此，該試驗不再追加招募受試者。上述資料在某種程度上與EYP001-203研究一致，EYP001-203中，含Entecavir的三藥方案有效性明顯低於不含Entecavir的雙藥方案。
ENYO醫學長Pietro Scalfaro, MD表示：「上述結果幫助我們進一步定義能最大程度受惠於Vonafexor聯合免疫調節劑的CHB患者族群，即如203研究中所見的病毒血症CHB患者。我們有臨床前資料支持Vonafexor聯合peg-IFN的協同效應，該資料提示，Vonafexor正在賦能幫助HBeAg陰性患者走向功能性治癒所必需的先天免疫應答。」
ENYO共同創辦人兼執行長Jacky Vonderscher博士補充道：「Vonafexor聯合干擾素的203試驗結果非常令人鼓舞，因為HBeAg陰性患者占CHB患者族群的80%以上。研究結果完全支持Vonafexor聯合peg-IFN治療該族群的持續開發，我們正在設計樞紐性法規研究，包括Vonafexor聯合其他作用機制治療藥物的潛在研究，以充分發揮上述治療藥物對CHB患者的益處。」
關於慢性B型肝炎(CHB)
據世界衛生組織表示，全世界有超過3.5億人慢性感染B型肝炎病毒，其中半數在亞洲。儘管大規模疫苗接種取得進展，但估計到2030年仍將有3億人被慢性感染，使他們成為肝硬化和肝癌的高風險發病人群。目前獲准用於B型肝炎的治療藥物（聚乙二醇干擾素和核苷（酸），例如Tenofovir或Entecavir）可有效抑制血液中病毒的存在，但罕有治癒患者，因為病毒在這些患者的肝細胞內繼續其有害進程，病毒的cccDNA已整合到肝細胞中。
關於Vonafexor (EYP001)
Vonafexor是一種合成的非類固醇、非膽汁酸、高選擇性FXR激動劑，可口服生物利用，具有優先肝臟分布和持續的標靶結合，目前處於II期臨床開發階段，用於治療慢性B型肝炎(CHB)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
ENYO創始團隊發現，FXR激動劑可干擾FXR與HBx之間的相互作用，HBx是病毒複製必不可少的B型肝炎病毒蛋白。現有治療須終生服藥，以控制病毒複製，但無法治癒該病。Vonafexor以病毒儲藏庫即cccDNA作為標靶，與peg-IFN協同作用，以增強先天免疫系統，與現有治療藥物相比，有望實現該病的功能性治癒。
FXR激動劑作為肝膽和代謝疾病的潛在治療藥物已受到關注。FXR啟動對肝臟生長和再生產生有利效應，已有研究顯示可以預防和緩解齧齒動物和人類的肝纖維化和脂肪變性。FXR具有多種活性，可調節多條代謝通路。特別是，它可控制肝臟和腸道中膽汁酸的穩態，亦可影響其高度表達的組織對胰島素的敏感性，並影響脂質代謝。
關於ENYO Pharma
ENYO Pharma是一家私人控股的臨床階段生物製藥公司，成立於2014年1月，總部位於法國里昂。公司最先進的化合物EYP001是一種小分子（非膽汁酸FXR激動劑）治療藥物，處於II期臨床開發階段，用於治療慢性B型肝炎和NASH。EYP001和公司的發現專案以專有技術平臺為基礎，該平臺使用病毒仿生方法來快速發現安全性良好的市場首創候選藥物。ENYO的創始團隊是由來自里昂法國感染學研究中心的病毒與宿主蛋白相互作用專家與藥廠高階主管結合而成，擁有傲人的藥物開發記錄。欲瞭解有關ENYO和EYP001的更多資訊，請造訪http://www.enyopharma.com/。
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