日本大阪和麻塞諸塞州劍橋--(美國商業資訊)--武田(Takeda, TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，PhALLCON隨機3期試驗達到主要終點，結果顯示，新診斷的費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)成人患者接受ICLUSIG^® (ponatinib)聯合低強度化療後，微量殘存疾病(MRD)陰性完全緩解(CR)率高於imatinib。正如文獻所報導，MRD陰性與患者長期成效指標的改善有關。ICLUSIG是唯一的泛突變和第三代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，靶向作用於以BCR::ABL1和所有已知的單一抗藥突變作為作用目標，包括抗藥性最強的T315I突變。

武田腫瘤部全球醫學事務主管Awny Farajallah, MD表示：「Ph+ ALL是一種進展迅速的疾病，美國目前尚未核准任何標靶藥物用於此類患者的一線治療，因此迫切需要一種能抑制難治性突變進展的有效治療藥物，此類突變與長期成效指標不良相關。我們很高興看到ICLUSIG有望填補上述患者治療中的這一空白，並期待分享研究結果。」

PhALLCON研究是一項國際多中心隨機開放3期試驗，旨在評估ICLUSIG聯合低強度化療vs imatinib用於新診斷Ph+ ALL成人患者一線治療的有效性和安全性。該試驗未觀察到新的安全信號。該試驗資料將與主管機關討論，未來將與科學界分享。

關於費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)
Ph+ ALL是一種罕見類型的ALL，累及美國約25%的成人ALL患者，其特徵是存在一種稱為費城染色體的異常基因。費城染色體陽性(Ph+)患者中，第9號染色體與第22號染色體的片段互換形成一條異常染色體。該互換導致第9號染色體變長，而第22號染色體變短，從而形成BCR::ABL1，並與Ph+ ALL相關。

關於ICLUSIG^® (ponatinib)錠劑
ICLUSIG是一種激酶抑制劑，以BCR-ABL1作為作用目標，這是CML和Ph+ ALL中表達的一種異常酪氨酸激酶。ICLUSIG屬於標靶抗癌藥，其設計採用了一種根據計算及結構的藥物設計平臺，針對性地抑制BCR ABL1及其突變的活性。ICLUSIG抑制本體BCR ABL1，同時抑制所有BCR ABL1治療抗藥性突變，包括抗藥性最強的T315I突變。ICLUSIG於2016年11月獲得FDA的全面核准。ICLUSIG適用於治療對至少2種先前激酶抑制劑具有抗藥性或不耐受的慢性期(CP) CML、加速期(AP)或急性期(BP) CML或其他任何激酶抑制劑均不適用的Ph+ ALL成人患者，以及治療T315I+ CML（CP、AP或BP）或T315I陽性Ph+ ALL成人患者。ICLUSIG不適用、也不推薦用於治療新診斷的CP-CML患者。

重要安全性資訊

警示與注意事項

動脈阻塞事件(AOE)：OPTIC和PACE中，經ICLUSIG治療的患者均有發生AOE的情況，包括致命性病例。這些事件包括心血管、腦血管和周邊血管事件。OPTIC（45毫克->15毫克）的94例患者中，AOE發生率為14%；6%為3度或4度。PACE的449例患者中，AOE發生率為26%；14%的患者為3度或4度。致命性AOE發生率，OPTIC中為2.1%，PACE中為2%。部分PACE患者發生復發性或多部位血管阻塞。伴有或不伴有心血管危險因素的患者（包括50歲或以下患者）均發生上述事件。PACE中，上述事件中觀察到的最常見危險因素是高血壓、高膽固醇血症和非缺血性心臟病史。OPTIC和PACE中，年齡較大者AOE較多見。

OPTIC剔除了高血壓或糖尿病失控患者以及伴有臨床意義、失控或活動性心血管疾病的患者。PACE剔除了ICLUSIG首次給藥前3個月內高三酸甘油酯血症失控患者以及伴有臨床意義或活動性心血管疾病的患者。應權衡ICLUSIG預期效益有無超過風險。

應監測患者有無AOE。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。決定是否重啟ICLUSIG時，應權衡效益風險比。

靜脈血栓栓塞事件(VTE)：接受ICLUSIG的患者有發生嚴重或重度VTE的情況。PACE的449例患者中，VTE發生率為6%，嚴重或重度（3度或4度）VTE為5.8%。VTE包括：深層靜脈血栓形成、肺栓塞、血栓性淺靜脈炎、視網膜靜脈阻塞，以及伴有失明的視網膜靜脈血栓形成。Ph+ ALL（32例患者的9%）和BP-CML（62例患者的10%）患者的發生率較高。OPTIC的94例患者中，有1例發生VTE（1度視網膜靜脈阻塞）。應監測患者有無VTE。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

心臟衰竭：接受ICLUSIG的患者有發生嚴重或重度心臟衰竭事件。PACE的449例患者中，心臟衰竭發生率為9%；嚴重或重度（3度或以上）為7%。OPTIC的94例患者中，心臟衰竭發生率為13%；嚴重或重度（3度或4度）為1.1%。PACE中最常見(≥2%)的心臟衰竭事件為充血性心臟衰竭(3.1%)、射血分數降低(2.9%)和心臟衰竭(2%)。OPTIC中最常報告（各組>1例患者）的心臟衰竭事件為左心室肥大(3.2%)和BNP升高(3.2%)。應監測患者有無與心臟衰竭吻合的徵象或症狀，依臨床狀況處治心臟衰竭。應先暫停ICLUSIG，隨後依心臟衰竭有無新發或惡化，減量複用或停用。

肝臟毒性：ICLUSIG能導致肝臟毒性，包括肝功能衰竭和死亡。3例患者發生爆發型肝功能衰竭，導致死亡，其中1例在ICLUSIG啟用1周內發生肝功能衰竭。上述致命性病例發生於BP-CML或Ph+ ALL患者。OPTIC的94例患者中，肝臟毒性發生率為28%，PACE的449例患者中，肝臟毒性發生率為32%。OPTIC（94例患者的6%）和PACE（449例患者的13%）中均有3度或4度肝臟毒性。最常見的肝臟毒性事件是下列指標升高：ALT、AST、GGT、膽紅素和鹼性磷酸酶。應監測基線肝功能，隨後至少每月一次或依臨床狀況複查。應先暫停ICLUSIG，隨後按有無復發/嚴重程度，減量複用或停用。

高血壓：接受ICLUSIG的患者有發生嚴重或重度高血壓，包括高血壓危象。若高血壓伴有意識模糊、頭痛、胸痛或氣促，可能需要緊急臨床干預。應監測基線高血壓，隨後依臨床狀況複查並依臨床狀況處治高血壓。若高血壓無法用藥物控制，應暫停、減量或停用ICLUSIG。若高血壓顯著惡化、不穩定或難治，應暫停ICLUSIG，並考慮評估有無腎動脈狹窄。

胰腺炎：接受ICLUSIG的患者有發生嚴重或重度胰腺炎。也可發生脂肪酶和澱粉酶升高。多數病例導致減藥或停藥，胰腺炎在2周內緩解。用藥最初2個月應每2周檢查一次血清脂肪酶，隨後每月一次或依臨床狀況複查。有胰腺炎或酗酒史的患者應考慮額外的血清脂肪酶監測。應先暫停ICLUSIG，隨後依嚴重程度，等量或減量複用或停用。若脂肪酶升高伴腹部症狀，應評估患者有無胰腺炎。

新診斷慢性期CML中的毒性增加：新診斷CP-CML患者一線治療的前瞻性隨機臨床試驗顯示，ICLUSIG 45毫克單藥每天一次的嚴重不良反應風險是imatinib 400毫克單藥每天一次的2倍。中位治療暴露期少於6個月。該試驗因安全性問題而中止。ICLUSIG組的動靜脈血栓形成和阻塞發生率至少是imatinib組的2倍。經ICLUSIG治療患者的下列發生率高於imatinib治療組：骨髓抑制、胰腺炎、肝臟毒性、心臟衰竭、高血壓、以及皮膚和皮下組織疾病。ICLUSIG不適用、也不推薦用於治療新診斷的CP-CML患者。

神經病變：OPTIC和PACE患者均有出現周邊和顱神經病變。PACE中，部分此類事件為3度或4度。應監測患者有無神經病變症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

眼毒性：經ICLUSIG治療的患者有發生導致失明或視物模糊的嚴重或重度眼毒性。OPTIC和PACE中最常見的眼毒性有眼乾、視物模糊和眼痛。視網膜毒性包括年齡相關黃斑部變性、黃斑部水腫、視網膜靜脈阻塞、視網膜出血和玻璃體浮物感。基線時及治療期間應定期進行全面的眼科檢查。

出血：接受ICLUSIG的患者中有發生致命性及嚴重出血。PACE中有發生致命性出血，OPTIC和PACE中有發生嚴重出血。在PACE中，AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者嚴重出血事件發生率較高。胃腸道出血和硬膜下血腫是最常報告的嚴重出血事件。事件常見於4度血小板減少患者。應監測患者有無出血，並依臨床狀況處治患者。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

體液滯留：接受ICLUSIG的患者有發生致命性及嚴重體液滯留。PACE中有1例腦水腫屬致命性，嚴重事件包括胸膜積液、心包積液和血管性水腫。應監測患者有無體液滯留，並依臨床狀況處治患者。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

心律不整： OPTIC和PACE患者中均有發生心律不整，包括室性和房性心律不整。部分患者的事件屬嚴重或重度（3度或4度），導致住院。應監測患者有無提示心率過緩（昏厥、頭暈）或心率過快（胸痛、心悸或頭暈）的徵象及症狀，並依臨床狀況處治患者。應先暫停ICLUSIG，隨後依有無復發/嚴重程度，等量或減量複用或停用。

骨髓抑制：OPTIC和PACE患者中均有發生3度或4度嗜中性白血球低下、血小板減少和貧血。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的骨髓抑制發生率大於CP-CML患者。最初3個月應每2周檢查一次全血細胞計數，隨後每月一次或依臨床狀況複查。如果ANC低於1 x 10⁹/升或血小板低於50 x 10⁹/升，應先暫停ICLUSIG，直至ANC至少1.5 x 10⁹/升且血小板至少75 x 10⁹/升，隨後等量或減量複用。

腫瘤溶解症候群(TLS)：OPTIC和PACE的治療患者中均有嚴重TLS的報告。在啟用ICLUSIG治療之前，應確保足量補液，並處治高尿酸水準。

可逆性後腦部白質病變症候群(RPLS)：接受ICLUSIG的患者中有發生RPLS（又名可逆性後腦病變症候群）的報告。患者可表現神經系統徵象和症狀、視覺障礙和高血壓。根據腦部核磁共振影像(MRI)的支持性發現進行診斷。應先暫停ICLUSIG直至緩解。RPLS緩解後複用ICLUSIG的安全性屬未知。

傷口癒合受損和胃腸道穿孔：接受ICLUSIG的患者有發生傷口癒合受損。應在擇期手術之前至少1周暫停ICLUSIG。大手術後至少2周內和傷口充分癒合之前不應給藥。傷口癒合併發症緩解後重啟ICLUSIG的安全性尚不明確。接受ICLUSIG的患者有發生胃腸道穿孔或瘺。胃腸道穿孔患者應永久性停用。

胚胎胎兒毒性：依其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ICLUSIG可損害胎兒。應告知孕婦該藥對胎兒有潛在風險。育齡女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後3周內應採取有效的避孕。

不良反應
最常見(>20%)的不良反應有皮疹及相關病況、關節痛、腹痛、頭痛、便秘、皮膚乾燥、高血壓、疲乏、體液滯留暨水腫、發熱、噁心、胰腺炎/脂肪酶升高、出血、貧血、肝功能障礙和AOE。最常見(>20%)的3度或4度實驗室異常有血小板計數降低、嗜中性白血球計數降低和白血球減少。

如需報告疑似不良反應，請撥打武田藥品工業株式會社電話1-844-817-6468或FDA電話1-800-FDA-1088或造訪www.fda.gov/medwatch。

藥物相互作用
CYP3A強抑制劑：應避免合併用藥，若合併用藥無法避免，ICLUSIG應減量。
CYP3A強誘導劑：避免合併使用。

特殊人群用藥
哺乳：建議女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後6天內避免授乳。

育齡男女：育齡女性在啟用ICLUSIG之前應驗證妊娠狀態。
Ponatinib可能損害女性生育力，此類效應是否可逆尚屬未知。

基礎肝功能損害：對於基礎肝功能損害患者，ICLUSIG起始劑量應減至30毫克每日一次口服，因為與肝功能正常患者相比，基礎肝功能損害患者較容易出現不良反應。

武田對腫瘤學的承諾
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來源：武田藥品工業株式

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