瑞士巴塞爾、北京及麻省劍橋--(美國商業資訊)--全球性腫瘤學企業百濟神州（納斯達克股票代碼：BGNE；香港交易所股票代碼: 06160；上海證券交易所股票代碼: 688235）今日宣布美國食品藥物管理署(FDA)已批准TEVIMBRA®（替雷利珠）用作不可切除性或轉移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)成年患者既往接受不含PD-(L)1抑制劑的全身化療後的單一療法。TEVIMBRA將於2024年下半年推向美國市場。
百濟神州實體腫瘤醫療長Mark Lanasa博士表示:「FDA今日批准TEVIMBRA用於先前接受過化療的ESCC患者，同時FDA正在對一線ESCC患者的生物製劑許可申請(BLA)開展審查，這是我們承諾將這種療法帶給全球更多患者的重要一步。作為百濟神州免疫腫瘤學專案生產的首個候選藥物，以及在美國獲得批准的第二種藥物，TEVIMBRA將成為百濟神州實體腫瘤開發專案的關鍵支柱。該專案涵蓋全球30多個國家/地區超過17宗註冊臨床試驗。」
此次獲批建立在RATIONALE 302試驗基礎之上，該試驗在意向治療(ITT)人群中達到了主要終點。與化療相比，TEVIMBRA具有統計學意義和臨床意義的生存獲益。在ITT人群中，TEVIMBRA組的中位總生存期(OS)為8.6個月(95% CI: 7.5, 10.4)，而化療組的中位總生存期為6.3個月(95% CI: 5.3, 7.0) (p=0.0001;風險比[HR]=0.70 [95% CI: 0.57, 0.85])。TEVIMBRA的安全性優於化療。iTEVIMBRA最常見(≥20%)的不良反應包括實驗室異常，諸如葡萄糖升高、血紅蛋白降低、淋巴細胞降低、鈉降低、白蛋白降低、鹼性磷酸酶升高、貧血、疲勞、谷丙轉氨酶升高、肌肉骨骼疼痛、體重減輕、谷丙轉氨酶升高和咳嗽。i
南加州大學凱克醫學院諾里斯綜合癌症中心臨床醫學副教授、內科腫瘤學和癌症主任醫師Syma Iqbal博士表示:「被診斷為晚期或轉移性ESCC的患者是食管癌最常見的組織學亞型，通常在初始治療後進展，需要新的選擇。RATIONALE 302試驗顯示，先前接受過治療的ESCC患者接受TEVIMBRA後獲得了有臨床意義的生存益處，彰顯其作為這些患者重要治療選項的潛力。」
替雷利珠於2023年獲得歐盟委員會批准用於治療晚期或轉移性ESCC，並於2024年2月獲得歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會的積極評價，作為三種適應症的非小細胞肺癌治療藥物。
FDA也正在審查替雷利珠作為不可切除、復發、局部晚期或轉移性ESCC患者和局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處(G/GEJ)腺癌患者一線治療的生物製劑許可申請(BLA)。目標行動時間分別是2024年7月和12月。
百濟神州已經啟動了超過17項TEVIMBRA的潛在註冊試驗，其中11項3期隨機試驗和4項2期試驗已經取得積極的結果。透過這些試驗，TEVIMBRA已經證明了它的潛力。在許多病例中，無論PD-(L)1狀態如何，無論是單獨治療還是與其他方案聯合使用，TEVIMBRA皆可為成千上萬的各種腫瘤類型患者提供有臨床意義的生存益處並改善其生活品質。迄今為止，全球已有超過90萬名患者服用TEVIMBRA。
關於 RATIONALE 302
是一項全球性的隨機開放標籤的3期研究(NCT03430843)，旨在研究TEVIMBRA與研究者選擇的化療作為不可切除、局部晚期或轉移性ESCC患者二線治療的療效和安全性。該研究從歐洲、亞洲和北美11個國家的132個研究地點隨機抽取了512名患者。
關於 ESCC
縱觀全球，食管癌(EC)是癌症相關死亡的第六大常見病因，而ESCC是最常見的組織學亞型，占EC的近90%。ii 2040年預計將有95.7萬例新的EC病例，比2020年增加近60%，凸顯額外有效治療的必要性。ii前列腺癌是一種迅速致命的疾病，超過三分之二的患者在診斷時患有晚期或轉移性疾病，遠端轉移的患者預計5年生存率低於6%。iii
關於 TEVIMBRA ® (替雷利珠)
替雷利珠是一種獨特設計的人源免疫球蛋白G4 (IgG4)抗程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)單複製抗體，對PD-1具有高親和力和結合特異性。它旨在最大限度減少與巨噬細胞上的Fc-gamma (Fcγ)受體的結合，幫助人體免疫細胞檢測並對抗腫瘤。
TEVIMBRA (替雷利珠)在美國的適應症和重要安全資訊
適應症
TEVIMBRA (替雷利珠)作為一款單用藥物，適用於既往曾接受未含PD-(L)1抑制劑的全身化療後不可切除或轉移性食管鱗狀細胞癌成人患者的治療。
警告和注意事項
嚴重和致命性免疫介導不良反應
TEVIMBRA是一種單複製抗體，屬於一類與程序性死亡受體-1 (PD-1)或PD-配體1 (PD-L1)結合的藥物，阻斷PD-1/PD-L1通路，從而消除對免疫反應的抑制，可能破壞外周耐受並誘導免疫介導的不良反應。
免疫介導的不良反應可能是嚴重或致命的，可以發生在任何器官系統或組織。免疫介導的不良反應可在PD-1/PD-L1阻斷抗體開始治療後的任何時間發生。免疫介導的不良反應通常在PD-1/PD-L1阻斷抗體治療期間出現，但在停止使用PD-1/PD-L1阻斷抗體後也可能出現免疫介導的不良反應。本文列出的重要免疫介導不良反應可能不包括所有可能的嚴重和致命的免疫介導反應。
早期識別和管控免疫介導的不良反應對於確保PD-1/PD-L1阻斷抗體的安全使用至關重要。密切監測患者的症狀和體徵，這些症狀和體徵可能是潛在免疫介導不良反應的臨床表現。在基線和治療期間定期評估肝酶、肌酐和甲狀腺功能。在疑似免疫介導不良反應的病例中，開始適當的檢查以排除其他病因，包括感染。及時進行醫療管控，包括適當的專科會診。
根據嚴重程度暫停或永久停用TEVIMBRA。一般來說，如果TEVIMBRA需要中斷或停藥，應給予全身皮質類固醇治療(1 - 2mg /kg/天強的松或同等療效之藥物)，直至改善至1級或更低。當改善到1級或更低時，開始皮質類固醇逐漸減少，並持續減少至少1個月。對於免疫介導的不良反應不能用皮質類固醇控制的患者，可考慮使用其他全身性免疫抑制劑。
免疫介導性肺炎
TEVIMBRA可引起免疫介導性肺炎，這可能會致命。在接受其他PD-1/PD-L1阻斷抗體治療的患者中，先前接受過胸部放療患者的肺炎發病率更高。
接受TEVIMBRA治療的患者中，免疫介導性肺炎發生率為3.8%(75/1972)，包括致死性(0.2%)、4級(0.3%)、3級(1.4%)和2級(1.7%)不良反應。肺炎導致35例(1.8%)患者永久停用TEVIMBRA, 並有27例(1.4%)患者停用TEVIMBRA。
所有肺炎患者都需要全身性糖皮質激素。免疫介導性肺炎在75例患者中有47%得到紓解。在27例因肺炎而停用TEVIMBRA的患者中，18例在症狀改善後重新使用TEVIMBRA，其中3例(17%)患者出現肺炎復發。
免疫介導性結腸炎
TEVIMBRA 可引起免疫介導性結腸炎，這可能是致命的。在使用PD-1/PD-L1阻斷抗體治療的皮質類固醇難治性免疫介導性結腸炎患者中有巨細胞病毒(CMV)感染/再啟用的報導。在皮質類固醇難治性結腸炎的病例中，考慮重複感染性檢查以排除其他病因。
在接受TEVIMBRA治療的患者中，免疫介導性結腸炎發生率為0.9%(17/1972)，包括3級(0.4%)和2級(0.5%)不良反應。結腸炎導致2例(0.1%)患者永久停用TEVIMBRA, 10例(0.5%)患者停用TEVIMBRA。所有17例患者均接受全身皮質類固醇治療。17例患者中有12例(71%)接受了大劑量全身皮質類固醇治療。17例患者中有2例(12%)接受免疫抑制治療。免疫介導性結腸炎在17例患者中有88%得到紓解。在10例因結腸炎暫停使用TEVIMBRA的患者中，8例在症狀改善後重新使用TEVIMBRA;其中1例(13%)患者結腸炎復發。
免疫介導性肝炎
TEVIMBRA可引起免疫介導性肝炎，這可能是致命的。
接受TEVIMBRA治療的患者中，免疫介導性肝炎發生率為1.7%(34/1972)，包括致死性(0.1%)、4級(0.1%)、3級(1%)和2級(0.6%)不良反應。免疫介導性肝炎導致9例(0.5%)患者永久停藥，20例(1%)患者停用TEVIMBRA。所有患者均接受全身皮質類固醇治療。34例患者中有29例(85%)接受了大劑量全身皮質類固醇治療。34例患者中有1例(2.9%)接受免疫抑制治療。34例患者中有59%的人免疫介導性肝炎痊癒。在20例因肝炎停用TEVIMBRA的患者中，12例在症狀改善後重新使用TEVIMBRA;其中2例(17%)患者有肝炎復發。
免疫介導性內分泌病
腎上腺機能不全
TEVIMBRA可引起免疫介導的腎上腺功能不全。對於2級或以上的腎上腺功能不全，開始對症治療，包括臨床指征的激素替代。根據嚴重程度保留TEVIMBRA。
在接受TEVIMBRA治療的患者中，免疫介導的腎上腺功能不全發生率為0.3%(6/1972)，包括4級(0.1%)、3級(0.1%)和2級(0.2%)不良反應。腎上腺功能不全不會導致永久性停用TEVIMBRA。6例患者中有5例未使用TEVIMBRA。6例患者均接受全身皮質類固醇治療。6例患者中有2例(33%)接受了大劑量全身皮質類固醇治療。6例患者中有17%腎上腺功能不全得到紓解。
下垂體炎
TEVIMBRA 可引起免疫介導性垂體炎。垂體炎可表現為與腫塊效應相關的急性症狀，如頭痛、畏光或視野缺損。垂體炎可引起垂體功能減退。根據臨床指示啟動激素替代。根據嚴重程度暫停或永久停用TEVIMBRA。
接受TEVIMBRA治療的患者中有0.1%(1/1972)發生垂體炎/垂體功能減退，包括2級不良反應(0.1%)。不需要停止或保留TEVIMBRA治療。
甲狀腺失調
TEVIMBRA 可引起免疫介導的甲狀腺疾病。甲狀腺炎可伴有或不伴有內分泌病變。甲狀腺功能亢進可繼發甲狀腺功能減退。啟動激素替代甲狀腺功能減退或機構醫療管理甲狀腺機能亢進的臨床指征。根據嚴重程度暫停或永久停用TEVIMBRA。
甲狀腺炎：接受TEVIMBRA治療的患者中，免疫介導的甲狀腺炎發生率為0.4%(7/1972)，包括2級不良反應(0.3%)。甲狀腺炎沒有導致TEVIMBRA的永久停藥。1例(0.1%)患者停用TEVIMBRA。7例患者中有1例(14%)接受全身皮質類固醇治療。7例患者中有29%甲狀腺炎消退。
甲狀腺功能亢進：接受TEVIMBRA治療的患者中，免疫介導的甲狀腺功能亢出發生率為0.6%(12/1972)，包括3級(0.1%)和2級(0.5%)不良反應。甲狀腺功能亢進導致1例(0.1%)患者永久停用TEVIMBRA, 1例(0.1%)患者停用TEVIMBRA。12例患者中有1例(8%)接受全身皮質類固醇治療。12例患者中有92%的甲狀腺功能亢進得以紓解。
甲狀腺功能減退：7%(132/1972)的TEVIMBRA患者發生免疫介導的甲狀腺功能減退，包括4級(0.1%)和2級(5%)不良反應。TEVIMBRA沒有在任何患者中永久停藥，但有6例(0.3%)患者暫停治療。132例患者中有2例(1.5%)接受了全身皮質類固醇治療。所有132例患者均接受激素替代治療。132例患者中有27%甲狀腺功能減退。大多數(86%)甲狀腺功能減退患者需要長期甲狀腺激素替代。
第1型糖尿病，可伴有糖尿病酮症酸中毒
第1型糖尿病有PD-1/PD-L1阻斷抗體的報導。監測患者是否有高血糖或其他糖尿病體徵和症狀。根據臨床需要開始胰島素治療。根據嚴重程度暫停或永久停用TEVIMBRA。
免疫介導的腎炎伴腎功能不全
TEVIMBRA 可引起免疫介導性腎炎，這可能是致命的。
在接受TEVIMBRA治療的患者中，有0.4%(7/1972)發生免疫介導性腎炎伴腎功能障礙，包括4級(0.1%)、3級(0.1%)和2級(0.2%)不良反應。3例(0.2%)患者永久停用TEVIMBRA, 3例(0.2%)患者暫停治療。所有患者均接受全身皮質類固醇治療。伴有腎功能不全的腎炎在7例患者中有57%得到紓解。在3例因腎炎停用TEVIMBRA的患者中，2例在症狀改善後重新使用TEVIMBRA, 1例腎炎復發。
免疫介導的皮膚不良反應
TEVIMBRA可引起免疫介導的皮疹或皮炎。嚴重皮膚不良反應(scar)的病例，包括剝脫性皮炎、史蒂文斯-約翰遜症候群(SJS)和中毒性表皮壞死鬆解(TEN)，已被報導，其中一些有致命的結果。局部潤膚劑和/或局部皮質類固醇可能足以治療輕度至中度非剝脫性皮疹。根據嚴重程度暫停或永久停用TEVIMBRA。
在接受TEVIMBRA治療的患者中，免疫介導的皮膚不良反應發生率為1.2%(24/1972)，包括4級(0.2%)、3級(0.4%)和2級(0.4%)不良反應。皮膚不良反應導致3例(0.2%)患者永久停用TEVIMBRA, 9例(0.5%)患者停用TEVIMBRA。24例患者中有23例(96%)接受了全身皮質類固醇治療。免疫介導的皮膚反應在24例患者中有58%得到紓解。在9例因皮膚不良反應而停用TEVIMBRA的患者中，8例在症狀改善後重新使用TEVIMBRA;其中，2例(25%)患者出現免疫介導性皮疹復發。
其他免疫介導的不良反應
在1972名接受TEVIMBRA治療的患者中，以下臨床意義顯著的免疫介導不良反應發生率均低於1%：肌炎、心肌炎、關節炎、風濕性多肌痛和心包炎。
其他PD-1/PD-L1阻斷抗體還報導了以下臨床顯著的免疫介導不良反應，包括嚴重或致命的病例。
心臟/血管：血管炎
神經系統::腦膜炎、腦炎、脊髓炎和脫髓鞘、重症肌無力症候群/重症肌無力(包括加重)、格林-巴利症候群、神經麻痺、自身免疫性神經病。
眼部：可發生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。有些病例可伴有視網膜脫離。可能出現不同程度的視力損害，包括失明。如果葡萄膜炎合併其他免疫介導的不良反應，考慮Vogt-Koyanagi-Harada-like樣症候群，因為這可能需要全身性類固醇治療以降低永久性視力喪失的風險。
胃腸道：胰腺炎包括血清澱粉酶和脂肪酶水平升高，胃炎，十二指腸炎
肌肉骨骼和結締組織:多發性肌炎、橫紋肌溶解和包括腎功能衰竭在內的相關後遺症
內分泌：甲狀旁腺功能減退
其他(血液學/免疫):溶血性貧血、再生障礙性貧血、噬血細胞性淋巴組織細胞增多症、全身炎症反應症候群、組織細胞壞死性淋巴結炎(池池淋巴結炎)、結節病、免疫性血小板減少性紫癜、實體器官移植排斥反應、其他移植(包括角膜移植)排斥反應。
輸注相關反應
TEVIMBRA可引起嚴重或危及生命的輸液相關反應。4.2%(83/1972)接受TEVIMBRA的患者發生輸注相關反應，包括3級或以上(0.3%)反應。監測患者輸注相關反應的體徵和症狀。
對於輕度(1級)輸液反應減慢輸液速度，對於中度(2級)輸液相關反應中斷輸液。對於嚴重(3級)或危及生命(4級)的輸注相關反應，應停止輸注並永久停用TEVIMBRA。
異體造血幹細胞移植的併發症
在接受PD-1/PD-L1阻斷抗體治療之前或之後接受同種異體造血幹細胞移植(HSCT)的患者可能發生致命和其他嚴重併發症。移植相關併發症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、低強度調節後的肝靜脈閉塞性疾病和需要類固醇的發熱症候群(沒有確定的感染原因)。儘管在PD-1/PD-L1阻斷和異體造血幹細胞移植之間進行干預治療，這些併發症仍可能發生。
密切跟蹤患者是否有移植相關併發症，並及時干預。考慮在異體造血幹細胞移植之前或之後使用PD-1/PD-L1阻斷抗體治療的獲益與風險。
胚胎胎兒毒性
根據其作用機制，TEVIMBRA在給孕婦使用時可能會對胎兒造成傷害。動物研究表明，抑制PD-1/PD-L1通路可導致發育中的胎兒免疫介導排斥反應的風險增加，從而導致胎兒死亡。建議婦女注意對胎兒的潛在風險。建議有生育潛力的女性在TEVIMBRA治療期間和末次用藥後4個月內採取有效避孕措施。
不良反應
19%的患者因不良反應而永久停藥。導致永久停藥的不良反應≥1%的患者為出血、肺炎(包括肺炎和免疫介導性肺炎)和肺炎。
23%的患者因不良反應而中斷TEVIMBRA的劑量。≥2%的患者需要中斷給藥的不良反應是肺炎、肺炎和疲勞。
最常見(≥20%)的不良反應，包括實驗室異常，包括血糖升高、血紅蛋白降低、淋巴細胞減少、鈉減少、白蛋白減少、鹼性磷酸酶增加、貧血、疲勞、谷丙轉氨酶增加、肌肉骨骼疼痛、體重減輕、谷丙轉氨酶增加和咳嗽。
關於百濟神州
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前瞻性聲明
本新聞稿包含1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法意義上的前瞻性陳述，包括有關百濟神州將TEVIMBRA帶給全球更多患者的能力的陳述;TEVIMBRA在百濟神州實體瘤開發專案中的未來意義;TEVIMBRA可能成為ESCC的重要治療方法;以及在「關於百濟神州」標題下的百濟神州計劃、承諾、願望和目標。由於各種重要因素，包括百濟神州證明其候選藥物的有效性和安全性的能力，實際結果可能與前瞻性陳述中的結果存在重大差異;候選藥物的臨床結果，可能無法支持進一步開發或上市批准;監管機構可能影響臨床試驗的啟動、時間和進展以及上市批准的行為;如果獲得批准，百濟神州上市藥物和候選藥物取得商業成功的能力;百濟神州為其藥品和技術獲得和維持智慧財產權保護的能力;百濟神州依賴第三方進行藥物開發、生產、商業化和其他服務;百濟神州在獲得監管批准和藥品商業化方面的有限經驗，以及為運營獲得額外資金和完成候選藥物開發以及實現和維持盈利能力的能力;這些風險在百濟神州最新季度報告(Form 10-Q)中題為「風險因素」的章節中有更詳細的討論，以及百濟神州隨後向美國證券交易委員會提交的文件中對潛在風險、不確定性和其他重要因素的討論。本新聞稿中的所有資訊均截至本新聞稿發布之日，除非法律要求，否則百濟神州不承擔更新此類資訊之義務。
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i Shen, L., Kato, K., Kim, S. B., Ajani, J. A., Zhao, K., He, Z., ... & Van Cutsem, E. (2022). 替雷利珠對比化療作為晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌的二線治療 (RATIONALE-302): 隨機III期研究。臨床腫瘤學雜誌 . 40(26), 3065-3076. DOI: 10.1200/JCO.21.01926
ii Morgan E 等人. 2020年全球食管鱗狀細胞癌和食管腺癌發病率和死亡率及2040年預測: GLOBOCAN 2020的全新研判。胃腸病學。2022年9月;163(3):649-658.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.054. Epub 2022/6/4. PMID: 35671803.
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