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Takeda 2017

武田在美国血液学会第59届年会上呈报的数据有望重塑血液肿瘤治疗的未来

– 全体大会将呈报ADCETRIS® (brentuximab vedotin)用于晚期霍奇金淋巴瘤一线治疗3期ECHELON-1试验结果 – – 武田将呈报超过10篇摘要，展示该公司在淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病等血液肿瘤领域的强大产品阵容 –

2017-11-06 18:32
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马萨诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE: 4502)今天宣布将在2017年12月9日至12日于亚特兰大召开的美国血液学会(ASH)第59届年会上呈报11篇该公司赞助的摘要。武田将呈报3期研究结果和涵盖该公司强大的肿瘤产品阵容的各项临床研究的较早期数据。最重要的是，全体学术大会上将呈报3期ECHELON-1临床试验的数据，该试验评估ADCETRIS® (brentuximab vedotin)作为一线联合化疗方案的组成部分，用于既往未曾治疗的晚期霍奇金淋巴瘤。

武田全球肿瘤业务部总裁Christophe Bianchi M.D.表示：“本公司在今年ASH上呈报的数据或有望转变血液肿瘤患者的治疗方式。ECHELON-1试验的阳性数据代表了晚期霍奇金淋巴瘤一线治疗的里程碑，该群体中每3人就有1人在标准一线治疗后无法获得长期缓解。此外，本公司将分享的多发性骨髓瘤真实世界数据将帮助学界更好地理解临床试验与真实世界的疗效及有效性差别。”

武田将携手Seattle Genetics在全体学术大会上首次呈报3期ECHELON-1试验的完整数据。ECHELON-1的先期数据于2017年6月报告，显示该试验达到主要终点，即修订版无进展生存(PFS)优于对照组，差异有统计学意义。ADCETRIS组的2年修订版PFS率为82.1%，对照组为77.2%（HR=0.770； p值=0.035）。ECHELON-1试验显示，ADCETRIS+AVD安全性与该方案各单药组成部分的已知安全性相吻合。同时将呈报3期ALCANZA数据的最新分析，该试验的较长期数据继续表明，ADCETRIS的临床收益显著优于研究者选择的甲氨蝶呤或蓓萨罗丁。

武田同时将分享数据，以帮助促进理解多发性骨髓瘤真实世界与临床试验经验的差别，同时分享未接受干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤患者接受NINLARO® (ixazomib)长期维持治疗的有效性和安全性数据。公司还将呈报ICLUSIG® (ponatinib)枢纽性2期PACE研究的5年数据，以及研究新药TAK-659治疗非霍奇金淋巴瘤和急性粒细胞白血病的研究结果。

ASH 2017接受了11篇武田赞助的摘要进行呈报，包括：

备注：所有列出的时间均为美国东部标准时间

ADCETRIS (brentuximab vedotin):

多发性骨髓瘤/NINLARO (ixazomib):

ICLUSIG (ponatinib)

后续产品线：

有关ASH活动的进一步信息，请访问https://ash.confex.com/ash/2017/webprogram/start.html

关于ADCETRIS

ADCETRIS® (brentuximab vedotin)是一种抗体-药物螯合物(ADC)，包含一个抗CD30单克隆抗体，附带一个蛋白酶可切割的连接物，该连接物采用Seattle Genetics的专利技术与微管破坏药物单甲基澳瑞他汀E (MMAE)连接。该ADC采用了连接物系统，旨在血流中保持稳定，但被CD30阳性肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。

欧盟于2012年10月签发了ADCETRIS有条件上市许可，用于2个适应证：(1)治疗自体干细胞移植(ASCT)后复发或难治CD30阳性成人霍奇金淋巴瘤患者，或无法选用ASCT或多药化疗时，先前至少用过2种药物的复发或难治CD30阳性成人霍奇金淋巴瘤患者；(2)治疗复发或难治全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。2016年1月，欧盟核准了一项II类变通，以纳入ADCETRIS初始奏效但随后复发的霍奇金淋巴瘤或sALCL成人患者重新治疗的数据。2016年6月，欧盟委员会延长了现有的ADCETRIS条件性核准，并核准ADCETRIS用于治疗ASCT后复发或进展风险增高的成人CD30阳性霍奇金淋巴瘤患者。已有65个国家的监管部门签发了ADCETRIS的上市许可。请参阅下文中的重要安全性信息。

ADCETRIS正在超过45项临床试验中进行广泛评估，包括CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL) 3期ALCANZA试验，以及另外2项3期研究：一项为经典霍奇金淋巴瘤一线治疗(ECHELON-1)，另一项是成熟T细胞淋巴瘤一线治疗(ECHELON-2)，另外还包括在众多其他类型CD30阳性恶性肿瘤中开展的试验。

Seattle Genetics与武田联合开发ADCETRIS。依照合作协议条款，Seattle Genetics拥有美国和加拿大的商业化权益，武田拥有世界其他地方的ADCETRIS商业化权益。Seattle Genetics与武田按50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用，但在日本例外，武田独家负责在日本的开发费用。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)欧盟重要安全性信息

禁忌症

对brentuximab vedotin及其赋形剂过敏的患者禁用ADCETRIS。此外，ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。

特别警示和注意事项

进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再激活报道，该激活可导致PML和死亡。已有报道显示，先前用过多种化疗方案的患者接受ADCETRIS后发生PML。

应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状，这些体征或症状可能提示PML。PML的建议评估包括神经科会诊、脑部钆增强磁共振成像、脑脊液中JCV DNA聚合酶链式反应分析，若有JCV证据，或可进行脑活检。任何疑诊PML病例，应暂停ADCETRIS给药，若确诊PML，则应永久性停药。

胰腺炎：ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致死性转归报道。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛，此类腹痛可能提示急性胰腺炎。患者评估可包括体检、血清淀粉酶和血清脂肪酶实验室评估、腹部成像（例如超声及其他适用的诊断措施）。任何疑诊急性胰腺炎病例均应暂停ADCETRIS。若确诊急性胰腺炎，则应停用ADCETRIS。

肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报道，部分病例死亡。尽管ADCETRIS与肺毒性的因果关联尚未确立，但肺毒性的风险无法排除，有肺部症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。

严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）、带状疱疹等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的严重感染和机会性感染的发生。

输液相关反应(IRR)：ADCETRIS有发生即刻和延迟IRR，以及过敏反应。输液期间和输液后应仔细监测患者。若发生过敏反应，必须立即并永久性停用ADCETRIS，并给予适当的药物治疗。若发生IRR，应中止输液，并给予适当的药物处治。症状缓解后，可采用较慢速率重启输液。先前出现过IRR的患者，应在后续输液前给予药物预防。伴有ADCETRIS抗体的患者的IRR较多见且较严重。

肿瘤溶解综合征(TLS)：ADCETRIS中已有TLS报道。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS。此类患者应密切监测，并提供最佳医治。

周围神经病变(PN)：ADCETRIS治疗可引起PN，影响感觉神经和运动神经。ADCETRIS所致PN常有累积性，多数病例为可逆性。应监测患者有无PN的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。出现PN新发或恶化的患者可能需要延迟及减量使用ADCETRIS，或停用。

血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（≥1周）3级或4级中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。

发热性中性粒细胞减少：发热性中性粒细胞减少已有报道。如果发生发热性中性粒细胞减少，应密切监测患者的发热，并提供最佳医治。

Stevens-Johnson综合征(SJS)：ADCETRIS中SJS和中毒性表皮坏死松解(TEN)已有报道。致死性转归已有报道。若发生SJS或TEN，应停用ADCETRIS治疗，并应给予适当的药物治疗。

胃肠道(GI)并发症：GI并发症已有报道，部分病例死亡，这些并发症包括肠梗阻、梗阻、结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎、糜烂、溃疡、穿孔和出血。有GI症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。

肝脏毒性：丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)升高已有报道。重症包括致死性肝脏毒性病例已有发生。接受ADCETRIS的患者应在用药前检测肝功能，同时常规监测肝功能。出现肝脏毒性的患者使用ADCETRIS时可能需要延迟给药、剂量调整或停用。

高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的体重指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报道。但任何出现过高血糖事件的患者均应密切监测血糖。应酌情给予抗糖尿病治疗。

肾脏损害和肝损： 肾脏和肝脏损害患者中用药经验有限。现有数据显示，重度肾脏损害、肝脏损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。肝脏损害或重度肾脏损害患者的推荐起始剂量为1.2毫克/千克，在30分钟内完成静脉输注，每3周一次。肾脏或肝脏损害患者应密切监测不良事件。

赋形剂含有钠盐：本品每剂中钠含量最高达2.1毫摩尔（相当于47毫克）。若患者采用低钠饮食，应考虑这一因素。

相互作用
接受强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂与ADCETRIS合用的患者，中性粒细胞减少的风险增高，应密切监测。ADCETRIS与CYP3A4诱导剂合用不会改变ADCETRIS的代谢；但它似乎能降低可检测MMAE代谢产物的血浆浓度。估计ADCETRIS不会改变对CYP3A4酶代谢的药物的暴露。

妊娠：育龄女性在ADCETRIS治疗期间应采取2种有效的避孕方法直至治疗后6个月。尚无妊娠女性使用ADCETRIS的数据，但动物研究显示该药有生殖毒性。妊娠期间不应使用ADCETRIS，除非药物对孕妇的收益大于对胎儿的潜在风险。若孕妇需要治疗，应明确告知其该药对胎儿的潜在风险。

哺乳（喂奶）：尚无数据显示ADCETRIS或其代谢物是否在人类乳汁中排泌，因此该药对新生儿/婴儿的风险无法排除。鉴于该潜在风险，应做出决断是停止哺乳，还是停用/放弃ADCETRIS治疗。

生育能力：非临床研究显示，ADCETRIS治疗可导致睾丸毒性，并可改变男性生育能力。应告知采用该药治疗的男性在治疗期间及末次给药后6个月内避免使女性受孕。

不良反应

严重药物不良反应有：肺炎、急性呼吸窘迫综合征、头痛、中性粒细胞减少、血小板减少、便秘、腹泻、呕吐、恶心、发热、周围运动神经病变、周围感觉神经病变、高血糖、脱髓鞘多神经病变、肿瘤溶解综合征和Stevens-Johnson综合征。

ADCETRIS临床研究中，定义为极常见的不良反应(≥1/10)为：感染、上呼吸道感染、中性粒细胞减少、PN（感觉和运动）、咳嗽、呼吸困难、腹泻、恶心、呕吐、便秘、腹痛、脱发、瘙痒、肌痛、关节痛、疲乏、寒战、发热、输液相关反应和体重减轻。定义为常见（≥1/100 至 <1/10）的不良反应为：脓毒血症/败血症休克、带状疱疹、肺炎、单纯疱疹、贫血、血小板减少、高血糖、头晕、脱髓鞘多神经病变、ALT/AST升高、皮疹和背痛。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 美国重要安全性信息

黑框警示语
进行性多灶性脑白质病(PML)：接受ADCETRIS的患者可出现JC病毒感染，该感染可导致PML和死亡。

禁忌症
ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性（例如间质浸润和/或炎症），因此禁用。

警示与注意事项

  • 周围神经病变(PN)：ADCETRIS治疗可引起周围神经病变，主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。ADCETRIS所致周围神经病变有累积性。应监测患者有无神经病变的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力，并相应调整剂量。
  • 过敏和输液反应：使用ADCETRIS治疗时，有发生输液相关反应，包括过敏反应。输液期间应监测患者。若发生输液相关反应，应中止输液，并采取相应医治。若发生过敏反应，应立即并永久中止输液，并给予相应医治。既往发生过输液相关反应的患者，后续输液前应预防性用药。预防性用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药和皮质类固醇。
  • 血液学毒性：使用ADCETRIS治疗时，有发生长时间（≥1周）重度中性粒细胞减少、3级或4级血小板减少或贫血。有报道使用ADCETRIS治疗时可发生发热性中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数，若患者发生3级或4级中性粒细胞减少，应考虑增加监测频率。发热患者应予监测。若发生3级或4级中性粒细胞减少，可考虑延迟给药 、减药、停药或在后续剂次中预防性给予G-CSF。
  • 严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、菌血症和脓毒血症或感染性休克（包括致死性转归）等感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的细菌、真菌或病毒感染的发生。
  • 肿瘤溶解综合征：应密切监测患者有无快速增生肿瘤和高肿瘤负担。
  • 重度肾脏损害时毒性增强：重度肾脏损害患者中，≥3级不良反应和死亡的频数高于肾功能正常的患者。重度肾脏损害患者应避免使用ADCETRIS。
  • 中重度肝损时毒性增强：中重度肝损患者中，≥3级不良反应和死亡的频数高于肝功能正常的患者。中重度肝损患者应避免使用ADCETRIS。
  • 肝脏毒性：ADCETRIS治疗患者中已有肝毒性严重病例包括致死性转归报道。病例与肝细胞损伤相符，包括转氨酶和/或胆红素升高，见于ADCETRIS 首次给药或再次给药后。基础肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药也可增加风险。应监测肝酶和胆红素。患者若出现肝脏毒性新发、恶化或复发，可能需要推迟给予ADCETRIS、调整剂量或停药。
  • PML：ADCETRIS治疗患者中已有JC病毒感染报道，该感染可导致PML和死亡。症状首次起病发生于ADCETRIS治疗启用后的不同时间，部分病例发生于初次暴露的3个月内。除了ADCETRIS治疗，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用药和基础疾病。若患者有中枢神经系统异常的新发体征和症状，应考虑诊断PML。若疑诊PML，应暂停ADCETRIS；若确诊PML，应停用ADCETRIS。
  • 肺毒性：非感染性肺毒性事件已有报道，包括肺间质炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征，部分伴致死性转归。应监测患者的肺毒性体征和症状，包括咳嗽和呼吸困难。若有新发或恶化的肺部症状，应在评估期间暂停ADCETRIS 给药，直到症状改善。
  • 严重皮肤反应：ADCETRIS用药中已有Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)报道，包括致死性转归。若发生SJS或TEN ，应停用ADCETRIS，并给予相应医治。
  • 胃肠道(GI)并发症：ADCETRIS治疗患者中GI并发症已有报道，部分病例死亡，这些并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和梗阻。有基础GI病变的淋巴瘤，其穿孔风险可能增高。有GI症状新发或恶化者必须立即进行诊断评估和适当治疗。
  • 胚胎-胎儿毒性：基于其作用机制和动物中的研究结果，孕妇使用ADCETRIS可导致胎儿损害。育龄女性在ADCETRIS治疗期间及ADCETRIS末次给药后至少6个月内应避免妊娠。

最常见(≥20%)不良反应
复发经典HL和复发sALCL：中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、疲乏、恶心、贫血、上呼吸道感染、腹泻、发热、皮疹、血小板减少、咳嗽和呕吐。

经典HL自体HSCT后巩固治疗：中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、血小板减少、贫血、上呼吸道感染、疲乏、周围运动神经病变、恶心、咳嗽和腹泻。

药物相互作用
与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂或P-gp抑制剂合用有可能影响对单甲基澳瑞他汀E (MMAE)的暴露。

特殊人群用药
中重度肝损或重度肾脏损害患者中，MMAE暴露和不良反应增加。应避免使用。

建议育龄女性在ADCETRIS治疗期间及ADCETRIS末次给药后至少6个月内避免妊娠。

建议育龄女性的男性伴侣在ADCETRIS治疗期间及ADCETRIS末次给药后至少6个月内采用有效的避孕措施。

患者一旦怀孕应立即报告，接受ADCETRIS期间应避免哺乳。

有关更多的重要安全性信息，包括黑框警示语，请参阅ADCETRIS完整处方信息www.seattlegenetics.com 或www.ADCETRIS.com。

关于NINLAROTM (ixazomib)胶囊

NINLARO® (ixazomib) 是一种研究中的口服蛋白酶体抑制剂，目前正在研究用于多发性骨髓瘤谱系疾病和全身性轻链(AL)淀粉样变。它是首个进入3期临床试验并获准的口服蛋白酶体抑制剂。美国食品药品管理局(FDA)对NINLARO给予优先审理，并于2015年11月核准。在美国，NINLARO适用于联合来那度胺和地塞米松用于治疗先前至少用过一种药物的多发性骨髓瘤患者。

Ixazomib被美国和欧盟认可为治疗多发性骨髓瘤的孤儿药（2011年）和治疗AL淀粉样变的孤儿药（2012年）。2014年，ixazomib还被美国FDA认可为用于复发或难治全身性轻链(AL)淀粉样变的突破性治疗药物。

TOURMALINE是ixazomib的全面临床开发项目，它进一步巩固了武田为全球多发性骨髓瘤患者和治疗这些患者的医疗卫生专业人士开发创新治疗药物的不懈承诺。TOURMALINE总共包括6项进行中的枢纽性试验——5项研究每个主要的多发性骨髓瘤患者群体，另一项研究轻链淀粉样变：

  • TOURMALINE-MM1研究ixazomib 联合来那度胺和地塞米松与安慰剂对照用于复发和/或难治多发性骨髓瘤

·         TOURMALINE-MM2研究ixazomib联合来那度胺和地塞米松与安慰剂对照用于新诊断的多发性骨髓瘤患者

·         TOURMALINE-MM3研究ixazomib与安慰剂对照用于新诊断的多发性骨髓瘤患者在诱导治疗和自体干细胞移植(ASCT)后的维持治疗

  • TOURMALINE-MM4研究ixazomib与安慰剂对照用于尚未接受ASCT的新诊断的多发性骨髓瘤患者的维持治疗；该研究目前正在入组中
  • TOURMALINE-AL1研究ixazomib联合地塞米松与医师选用的治疗方案对照用于复发或难治AL淀粉样变；该研究目前正在入组中
  • TOURMALINE-MM5研究ixazomib联合地塞米松与pomalidomide联合地塞米松对照用于已对来那度胺耐药的复发和/或难治多发性骨髓瘤

除了TOURMALINE研究，一些研究者发起的研究正在全球范围内评估ixazomib与多种治疗药物联合治疗各类患者群体。

NINLAROTM (ixazomib)胶囊：全球重要安全性信息

警示与注意事项
血小板减少：NINLARO用药期间已有报道（NINLARO组vs安慰剂组方案分别为28% vs 14%），血小板计数最低点发生于每28天治疗周期的第14-21天期间，在下一轮周期开始前恢复至基线水平。该药未导致出血事件或血小板输血的增多。NINLARO治疗期间应监测血小板计数，每月至少一次，在最初3个治疗周期中可考虑更频繁的监测。按标准内科指南，可通过调整剂量和血小板输血来处治血小板减少。

胃肠道毒性：NINLARO和安慰剂治疗方案中均有报道，例如腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、恶心(26% vs 21%)和呕吐(22% vs 11%)，偶而可能需要使用止泻药和镇吐药，并给予支持性治疗。

周围神经病变：NINLARO用药期间已有报道（NINLARO和安慰剂组分别为28% vs 21%）。最常报告的反应是周围感觉神经病变（NINLARO和安慰剂组分别为19%和14%）。两组中，周围运动神经病变的报告均少见(< 1%)。应监测患者的周围神经病变症状，必要时可调整剂量。

外周水肿：NINLARO用药期间已有报道（NINLARO和安慰剂组分别为25% vs 18%）。必要时应调查基础病因，并提供支持性治疗。按地塞米松处方信息调整其剂量，对于重度症状，可调整NINLARO剂量。

皮肤反应：NINLARO用药期间发生率为19%，安慰剂组为11%。最常见为斑丘疹和斑疹。皮疹的处治可采用支持性治疗、调整剂量或停药。

肝脏毒性：NINLARO用药期间有少量报道，包括药物所致肝损、肝细胞损害、肝脂肪变性、淤胆型肝炎。对于3度或4度症状，应定期监测肝酶和调整剂量。

妊娠：NINLARO可损害胎儿。育龄男女在NINLARO治疗期间及末次给药后90天内应采取避孕措施。育龄女性在服用NINLARO期间应避免妊娠，因该药对胎儿有潜在风险。采用激素避孕的女性应额外使用屏障避孕法。

哺乳： NINLARO或其代谢产物是否经人类乳汁排泌，尚属未知。为婴儿授乳可能会发生不良事件，因此应停止授乳。

特殊患者人群
肝功能损害：中度或重度肝功能损害患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。

肾功能损害：需要透析的重度肾功能损害或终末期肾病(ESRD)患者可降低NINLARO 起始剂量至3毫克。NINLARO无法经透析清除，因此其给药无需考量透析时间。

药物相互作用
不建议NINLARO与CYP3A强诱导剂合并使用。

不良反应
NINLARO治疗中最常见(≥ 20%)且大于安慰剂的不良反应分别是：腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板减少(28% vs 14%)、周围神经病变(28% vs 21%)、恶心(26% vs 21%)、外周水肿(25% vs 18%)、呕吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。报告率≥ 2%的严重不良反应包括血小板减少(2%)和腹泻(2%)。对于每项不良反应，NINLARO方案组≤ 1%的患者停用这3种药物中的1种或多种。

请参阅欧盟产品特性总结： http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
请参阅美国版处方信息：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
请参阅加拿大产品专论：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

关于ICLUSIG® (ponatinib)片

ICLUSIG是一种激酶抑制剂。ICLUSIG主要靶点是BCR-ABL，这是慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)表达的一种异常酪氨酸激酶。ICLUSIG的设计采用了基于ARIAD的计算及结构的药物设计平台，针对性地抑制BCR-ABL的活性。ICLUSIG不仅靶向作用于本体BCR-ABL，而且同时作用于其异构体，这些异构体携带有一些导致对治疗药物耐药的突变，包括T315I突变，该突变可导致对其他已获准的TKI的耐药。ICLUSIG在美国、欧盟、澳大利亚、瑞士、以色列、加拿大、日本已获准。

在美国，ICLUSIG作为激酶抑制剂的适应证如下：

  • 治疗其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI)均不适用的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)或费城染色体阳性急性淋巴细胞白白血病(Ph+ ALL)成人患者。
  • 治疗T315I阳性慢性粒细胞白血病（慢性期、加速期或急变期）或T315I阳性Ph+ ALL成人患者。

用药限制：

ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CML患者。

美国重要安全性信息

根据2期48个月随访分析（N=449例），已注明者除外

警示：动脉阻塞、静脉血栓栓塞、心力衰竭、肝脏毒性

有关完整的加框警示语，请参阅完整处方信息。

  • 动脉阻塞：发生于至少35%的ICLUSIG ® (ponatinib)治疗患者，包括致死性心肌梗塞、卒中、脑部大动脉狭窄、重度周围血管疾病、需要急诊血管再通手术。伴有或不伴有心血管危险因素的患者，包括50岁以下患者，曾经发生上述事件。若发生动脉阻塞，应中断或停用ICLUSIG。决定是否重启ICLUSIG治疗时，应权衡收益与风险。
  • 6%的ICLUSIG治疗患者发生静脉血栓栓塞。应监测血栓栓塞的证据。若患者发生严重的静脉血栓栓塞，应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。
  • 心力衰竭，包括致死病例，发生于9%的ICLUSIG治疗患者。应监测心功能。若有心力衰竭新发或恶化，应中断或停用ICLUSIG。
  • 肝脏毒性、肝脏衰竭和死亡曾发生于ICLUSIG治疗患者。应监测肝功能。若疑诊肝脏毒性，应中断ICLUSIG。

警示与注意事项

动脉阻塞：从1期至2期试验，动脉阻塞包括致死性心肌梗塞、卒中、脑部大动脉狭窄、重度周围血管疾病，发生于至少35%的ICLUSIG治疗患者。2期试验显示，33% (150/449)的ICLUSIG治疗患者发生心脏血管(21%)、周围血管(12%)或脑血管(9%)动脉阻塞事件；部分患者出现1种以上事件。致死性和危及生命的事件发生于治疗起始的2周内，发生时剂量低至每天15毫克。ICLUSIG还能引起复发性或多部位血管阻塞。患者需要血管再通手术。至首次心脏血管、脑血管、周围血管的动脉阻塞事件的中位时间分别为193、526、478天。伴有或不伴有心血管危险因素的患者，包括50岁以下患者，曾经发生上述事件。发生这些事件最常见的危险因素有高血压、高血脂症、心脏病史。动脉阻塞事件多发于高龄者、有下列病史者：缺血、高血压、糖尿病、高血脂症。若疑似发生动脉阻塞事件，应中断或停用ICLUSIG。

静脉血栓栓塞：静脉血栓栓塞事件发生于6% (25/449)的ICLUSIG治疗患者，发生率分别为5% (13/270 CP-CML)、4% (3/85 AP-CML)、10% (6/62 BP-CML)、9% (3/32 Ph+ ALL)。事件包括：深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性浅静脉炎、伴失明的视网膜静脉血栓形成。若患者发生严重的静脉血栓栓塞，应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。

心力衰竭：致死性或严重的心力衰竭或左室功能不全发生于6%的ICLUSIG治疗患者(29/449)。9%的患者(39/449)发生任何级别的心力衰竭或左室功能不全。最常见的心力衰竭事件为充血性心力衰竭和射血分数降低（各14例；3%）。应监测患者有无与心力衰竭吻合的体征或症状，按临床指征进行处治，包括停用ICLUSIG。若发生严重的心力衰竭，应考虑停药。

肝脏毒性：ICLUSIG可引起肝脏毒性，包括肝功能衰竭和死亡。1例患者在ICLUSIG启用1周内发生爆发型肝功能衰竭，最终死亡。另发生2例急性肝功能衰竭，最终死亡。死亡患者为BP-CML或Ph+ ALL。重度肝脏毒性发生于各型疾病队列，其中11% (50/449)发生3度或4度肝脏毒性。最常见的肝脏毒性形式是下列指标升高：AST或ALT（所有级别为54%，3度或4度为8%，5%在末次随访时未恢复）、胆红素、碱性磷酸酶。肝脏毒性事件见于29%的患者。至肝脏毒性事件发生的中位时间为3个月。应监测基线肝功能，随后至少每月一次或按临床指征复查。若有临床指征，应中断、减量或停用ICLUSIG。

高血压：治疗中出现的收缩或舒张血压(BP)升高见于68% (306/449)的ICLUSIG治疗患者。53例患者(12%)治疗中出现的症状性高血压（包括高血压危象），判定为严重不良反应。若高血压伴有意识模糊、头痛、胸痛或气促，可能需要紧急临床干预。基线收缩BP<140毫米汞柱且基线舒张BP<90毫米汞柱的患者中，80% (229/285)发生治疗中出现的高血压；44% (124/285)发生1期高血压，37%发生2期高血压。132例基线1期高血压患者中，67% (88/132)发生2期高血压。ICLUSIG用药期间，应监测并处治血压升高，治疗高血压，以便血压恢复正常。若高血压无法用药物控制，应中断、减量或停用ICLUSIG。若高血压显著恶化、不稳定或难治，应中断治疗，并考虑评估有无肾动脉狭窄。

胰腺炎：胰腺炎发生于7%（31/449，6%为严重或3/4度）的ICLUSIG治疗患者。治疗中出现的脂肪酶升高发生率为42%（16%为3度或以上）。在6% (26/449)的患者中，胰腺炎导致停药或治疗中断。至胰腺炎起病的中位时间为14天。31例胰腺炎患者中，23例随停药或减药而在2周内消退。用药最初2个月应每2周检查一次血清脂肪酶，随后每月一次或按临床指征复查。有胰腺炎或酗酒史的患者应考虑额外的血清脂肪酶监测。可能需要停药或减药。若脂肪酶升高伴腹部症状，应停用ICLUSIG治疗，并评估患者有无胰腺炎。若患者症状完全消退且脂肪酶水平低于1.5 x ULN，可考虑重启ICLUSIG。

新诊断慢性期CML中的毒性增加：新诊断慢性期(CP) CML患者一线治疗的前瞻性随机临床试验显示，单药ICLUSIG 45毫克每天一次的严重不良反应风险是单药伊马替尼400毫克每天一次的2倍。中位治疗暴露期少于6个月。该试验因安全性问题而于2013年10月中止。ICLUSIG组的动静脉血栓形成和阻塞发生率至少是伊马替尼组的2倍。ICLUSIG治疗患者的下列发生率高于伊马替尼组：骨髓抑制、胰腺炎、肝脏毒性、心力衰竭、高血压、皮肤/皮下组织疾病。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CP-CML患者。

神经病变：周围及脑神经病变发生于ICLUSIG治疗患者。总体而言，20% (90/449)的ICLUSIG治疗患者出现任何级别的一次周围神经病变事件（2%，3/4度）。最常报告的周围神经病变为感觉异常(5%, 23/449)、周围神经病变(4%, 19/449)、感觉迟钝(3%, 15/449)、味觉异常(2%, 10/449)、肌肉无力(2%, 10/449)、感觉过敏(1%, 5/449)。脑神经病变发生于2% (10/449)的ICLUSIG治疗患者（<1%，3/449 - 3/4度）。神经病变患者中，26% (23/90)发生于治疗第一个月期间。应监测患者有无神经病变症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。若疑诊神经病变，应考虑中断ICLUSIG，并进行评估。

眼毒性：导致失明或视物模糊的严重眼毒性发生于ICLUSIG治疗患者。视网膜毒性包括黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、视网膜出血，发生于2%的ICLUSIG治疗患者。结膜刺激征、角膜糜烂或擦伤、眼干、结膜炎、结膜出血/充血/水肿、眼痛发生于14%的患者。视物模糊发生于6%的患者。其他眼毒性包括白内障、眶周水肿、眼睑炎、青光眼、眼睑水肿、眼球充血、虹膜炎、虹膜睫状体炎、溃疡性角膜炎。基线时及治疗期间应定期开展全面的眼科检查。

出血：严重出血事件（包括致死）发生于6% (28/449)的ICLUSIG治疗患者。出血发生于28% (124/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者严重出血事件发生率较高。胃肠道出血和硬膜下血肿是最常报告的严重出血事件，发生率均为1% (4/449)。多数出血事件（并非全部）发生于4度血小板减少患者。严重或重度出血者应中断ICLUSIG，并进行评估。

体液潴留：经评定属于严重不良事件的体液潴留事件发生于4% (18/449)的ICLUSIG治疗患者。1例脑水肿患者死亡。发生率>2%的（治疗中出现的）体液潴留事件中，属于严重不良事件者包括：胸膜积液(7/449, 2%)、心包积液(4/449, 1%)、外周水肿(2/449, <1%)。

体液潴留总发生率为31%。最常见的体液潴留事件为外周水肿(17%)、胸膜积液(8%)、心包积液(4%)、外周肿胀(3%)。

应监测患者有无体液潴留，并按临床指征处治患者。按临床指征，可中断、减量或停用ICLUSIG。

心律不齐：心律不齐发生于19% (86/449)的ICLUSIG治疗患者，其中7% (33/449)为3度或以上。据报告，室性心律不齐占所有心律不齐的3% (3/86)，其中1例 为3度或以上。导致起搏器植入的症状性心动过缓发生于1% (3/449)的ICLUSIG治疗患者。

房颤是最常见的心律不齐，发生于7% (31/449)的患者，其中约半数属3度或4度。其他3度或4度心律不齐事件包括晕厥（9例；2.0%）、心动过速/心动过缓（各2例；0.4%）、心电图示QT间期延长、房扑、室上性心动过速、室性心动过速、房性心动过速、完全性房室传导阻滞、心跳呼吸停止、意识丧失、窦房结功能低下（各1例；0.2%）。其中27例的事件导致住院。

对于体征及症状提示心率过缓（昏厥、头晕）或心率过快（胸痛、心悸或头晕）的患者，应中断ICLUSIG，并进行评估。

骨髓抑制：59% (266/449)的ICLUSIG治疗患者报告骨髓抑制不良反应，3/4度骨髓抑制发生于50% (226/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的此类事件发生率大于CP-CML患者。重度骨髓抑制（3度或4度）见于治疗初期，中位起病时间为1个月（范围<1-40个月）。最初3个月应每2周检查一次全血细胞计数，随后每月一次或按临床指征复查，按推荐进行剂量调整。

肿瘤溶解综合征：2例患者（<1%，1例为AP-CML，另1例为BP-CML）在ICLUSIG治疗期间发生严重的肿瘤溶解综合征。高尿酸血症发生于7% (31/449)的患者。由于晚期疾病患者可能发生肿瘤溶解综合征，在启用ICLUSIG治疗之前，应确保足量补液，并处治高尿酸水平。

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：ICLUSIG上市后，治疗患者中有发生可逆性后部白质脑病综合征（RPLS，又名后部可逆性白质脑病综合征(PRES)）的报告。RPLS是一种神经系统疾病，其体征和症状可表现为癫痫、头痛、警觉度降低、精神功能改变、失明、其他视力和神经系统障碍。常表现高血压，根据脑磁共振(MRI)的支持性发现进行诊断。若诊断RPLS，应中断ICLUSIG治疗，只有在该事件消退后且继续治疗的收益大过RPLS的风险时，方可重启治疗。

伤口愈合受损和胃肠道穿孔：由于ICLUSIG可损害伤口愈合，应在大手术之前至少1周中断ICLUSIG。1例患者在胆囊切除术后38天发生严重的胃肠道穿孔（瘘）。

胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ICLUSIG可损害胎儿。动物生殖研究显示，在胚胎器官形成期间给予妊娠大鼠口服ponatinib，在低于人类推荐剂量的暴露量时，可引起不良发育效应。应告知孕妇该药对胎儿有潜在风险。育龄女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后3周内应采取有效的避孕。

不良反应
最常见不良反应：总体而言，最常见(≥20%)的非血液系统不良反应为腹痛、皮疹、便秘、头痛、皮肤干燥、疲乏、高血压、发热、关节痛、恶心、腹泻、脂肪酶升高、呕吐、肌痛、肢端疼痛。血液系统不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少。

药物相互作用
CYP3A强抑制剂：应避免合并用药，若合并用药无法避免，ICLUSIG应减量。

CYP3A强诱导剂：避免合并使用。

特殊人群用药

育龄男女：孕妇服用ICLUSIG可损害胎儿。女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后3周内应采取有效的避孕。Ponatinib可能损害女性生育力，此类效应是否可逆尚属未知。育龄女性在启用ICLUSIG之前应验证妊娠状态。

哺乳： 建议女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后6天内避免授乳。

请访问美国版处方信息：http://www.iclusig.com/pi

关于武田药品工业株式会社
武田药品工业株式会社是一家全球性研发驱动型制药公司，致力于将科学转化为改变生命的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注于肿瘤学、胃肠病学、中枢神经系统治疗领域、疫苗。武田同时与内部及合作伙伴开展研发，以保持创新的前沿地位。武田的增长源泉来自于新的创新产品（尤其是肿瘤学和胃肠病学）及我们在新兴市场中的布局。武田的员工超过3万名，在70多个国家中与合作伙伴在医疗保健领域携手合作，致力于改善患者的生活品质。欲了解进一步信息，请访问http://www.takeda.com/news。

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