紐澤西州桑米 -- (美國商業資訊) -- Celgene Corporation (NASDAQ:CELG)今天宣布，一項評估REVLIMID®（lenalidomide）聯合rituximab、cyclophosphamide、doxorubicin hydrochloride、vincristine和prednisone (R-CHOP)用於初治彌漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)的研究結果在《臨床腫瘤學雜誌》印刷版出版之前線上發表。

該研究為II期、開放、單組研究，研究者是梅奧診所(Mayo Clinic)的Grzegorz Nowakowski博士，64例新診斷的、初治的II～IV期CD20陽性DLBCL患者在第1～10天接受lenalidomide 25毫克，每21天聯用標準劑量R-CHOP，療程為6個週期。所有患者在每個週期的第2天接受 pegfilgrastim，全程接受阿司匹靈預防用藥。主要終點是無事件生存(EFS)，次要終點是無進展生存(PFS)和總生存(OS)。採用一個階段二項式設計，以評估REVLIMID聯合R-CHOP的有效性和耐受性。

64例入組患者中，60例符合緩解評估的標準。在這些患者中，總體緩解(OR)率為98% (59/60)，80% (48/60)達到完全緩解(CR)。24個月 EFS與PFS相當，為59% (48-74%)，OS 為78% (68-90%) (95% CI)。

DLBCL分子亞型由腫瘤免疫組織化學（漢斯規程）確定，劃分為生發中心B細胞(GCB)和非GCB。此外，根據DLBCL亞型，從Mayo Clinic淋巴瘤資料庫中確定87例連續對照患者（均接受常規R-CHOP，且均符合與R2CHOP治療患者同樣的納入標準），分析其轉歸。

R-CHOP患者中，非GCB患者vs. GCB患者的24個月無進展生存率(PFS)和OS分別為28% vs. 64%（p<0.001）和46% vs. 78%（p<0.001）。R2CHOP治療患者中，非GCB患者vs. GCB患者的24個月 PFS和OS分別為60% vs. 59%（p=0.83）和83% vs. 75%（p=0.61）。

研究中最常見的3度或3度以上不良事件是中性粒細胞減少(87%)、白血球減少(80%)、血小板減少(44%)、貧血(16%)和發熱性中性粒細胞減少(9%)。1例患者報告血栓形成，研究中1例患者死於穿孔/敗血症。

Nowakowski博士說：「該研究顯示，兩種亞型在常規R-CHOP基礎上添加lenalidomide後的PFS率和OS率接近。這項結果令人好奇，因為非GCB表型患者傳統上療效較差。該研究結果支持對該治療方案用於DLBCL的這一亞型進行深入評估。」

該研究報告的全文可參閱http://jco.ascopubs.org/content/early/recent?home-right。此外，義大利淋巴瘤基金會展開的一項研究評估了lenalidomide聯合R-CHOP21用於老年DLBCL初治患者，其結果於5月13日在《柳葉刀》印刷版出版之前線上發表了 (http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70191-3/abstract)。

這些研究根據多項試驗，評估了lenalidomide聯合rituximab用於非霍奇金氏淋巴瘤的各種亞型，有助於支持Celgene公司展開一項全面的III期試驗，以研究各種聯合療法，包括lenalidomide聯合rituximab。

該公司評估lenalidomide維持治療與R-CHOP療法後安慰劑治療DLBCL的III期研究REMARC於2014年第一季完成入組。另外，該公司評估lenalidomide聯合R-CHOP21的樞紐性III期研究ROBUST (DCL-002)正計畫於2015年第一季啟動入組。Celgene今年還啟動了與NanoString Technologies的一項合作，開發一種伴侶生物標誌物診斷試劑，旨在對該研究的患者進行亞型劃分。此外，美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)也正在為一項比較R2CHOP與R-CHOP用於初治DLBCL的II期研究入組患者。

對於濾泡性淋巴瘤，該公司期望在2014年下半年完成RELEVANCE研究的入組，該研究是比較lenalidomide聯合rituximab與rituximab聯合化療用於既往未曾治療患者的III期研究。此外，AUGMENT研究的入組今年已經啟動，該研究是比較lenalidomide聯合rituximab與rituximab聯合安慰劑用於復發或難治患者的III期雙盲研究。最後，該公司將透過MAGNIFY研究評估lenalidomide聯合rituximab繼以rituximab維持這項治療方案對濾泡性、邊緣區和套細胞淋巴瘤的最佳劑量和療程。

REVLIMID未獲准用於治療濾泡性淋巴瘤或彌漫型大B細胞淋巴瘤患者。

關於REVLIMID^®

REVLIMID在近70個國家獲准與dexamethasone聯合治療既往接受過至少一種藥物的多發性骨髓瘤患者，包括歐洲、美洲、中東和亞洲，同時在澳洲和紐西蘭獲准與dexamethasone聯合治療一種藥物治療後疾病已進展的患者。

REVLIMID在美國、加拿大、瑞士、澳洲、紐西蘭、若干拉丁美洲國家、馬來西亞和以色列還獲准用於治療伴或不伴其他細胞遺傳異常的5q缺失細胞遺傳異常關聯的低危險或中1度危險的MDS所致的輸血依賴性貧血，在歐洲獲准治療其他治療選擇不足或療效不充分的伴孤立性5q缺失細胞遺傳異常關聯的低危險或中1度危險的骨髓增生異常症候群所致的輸血依賴性貧血。

REVLIMID在美國獲准用於治療經2種藥物（其中一種為bortezomib）治療後仍然復發或進展的套細胞淋巴瘤患者(MCL)。

美國的Revlimid藥政資訊

REVLIMID^®（lenalidomide）適用於治療至少接受過一種藥物治療的多發性骨髓瘤患者(MM)。

REVLIMID^®（lenalidomide）適用於治療伴或不伴其他細胞遺傳異常的5q缺失細胞遺傳異常關聯的低危險或中1度危險的骨髓異常增生症候群（MDS）所致的輸血依賴性貧血。

REVLIMID^®（lenalidomide）適用於治療經2種藥物（其中一種為bortezomib）治療後仍然復發或進展的套細胞淋巴瘤患者(MCL)。

REVLIMID不適用於、也不推薦用於治療對照臨床試驗以外的慢性淋巴性白血病(CLL)患者

重要安全性資訊

警示：胚胎-胎兒毒性、血液學毒性和「靜脈血栓栓塞」

胚胎-胎兒毒性

妊娠期間不得使用REVLIMID。lenalidomide是thalidomide的類似物，研究顯示可導致猴子的肢體發育異常。已知thalidomide可導致人類畸胎，引起危及生命的重度出生缺陷。妊娠期間若使用lenalidomide，可引起發育中的嬰兒出生缺陷或死亡。育齡女性在啟用REVLIMID治療之前須經2次妊娠試驗顯示陰性。育齡女性在REVLIMID治療期間及治療4周後須使用2種避孕方法或堅持杜絕異性性交。為避免胚胎-胎兒暴露於lenalidomide，REVLIMID僅透過一項名為REVLIMID REMS^™（前稱RevAssist^®計畫）的限制性經銷計畫供藥。

有關 REVLIMID REMS™ 計畫的資訊，請造訪www.celgeneriskmanagement.com或撥打製造商免費電話1-888-423-5436。

血液學毒性（中性粒細胞減少和血小板減少）

REVLIMID可引起嚴重的中性粒細胞減少和血小板減少。在主體研究中，80%的5q缺失MDS患者不得不延緩給藥/減量。34%的患者不得不第二次延緩給藥/減量。3度或4度血液學毒性見於80%的入組患者。因 5q缺失MDS 而接受治療的患者必須在治療的最初8周每週監測1次全血細胞計數，然後至少每月監測1次。患者可能需要劑量中斷和/或減量。患者可能需要使用血製品支援和/或生長因子。

靜脈血栓栓塞

研究顯示，REVLIMID可大幅提高接受REVLIMID和dexamethasone治療的多發性骨髓瘤(MM)患者的深部靜脈栓塞(DVT)和肺栓塞(PE)的風險。建議患者和醫生留意血栓栓塞的徵象和症狀。患者若出現諸如呼吸急促、胸痛或上肢或下肢腫脹等症狀，必須囑其就醫。預防性抗凝血或抗血小板治療與REVLIMID聯合處方能否降低靜脈血栓栓塞事件的可能性，尚屬未知。採取預防性措施的決策必須慎重，事先必須評估個例患者的基礎危險因素。

禁忌症

妊娠：

• 妊娠女性接受REVLIMID後可引起胎兒損害。lenalidomide禁用於妊娠女性。妊娠期間若使用了該藥、或患者在使用該藥期間妊娠，須告知患者該狀況可能危及胎兒

變態反應：

• REVLIMID禁用於對lenalidomide過敏的患者（例如血管性水腫、史帝芬強生症候群、毒性表皮壞死溶解症）

警示與注意事項

胚胎-胎兒毒性：

• REVLIMID是thalidomide的類似物，thalidomide是一種已知的致畸原，在人類中可引起危及生命的出生缺陷或胚胎-胎兒死亡。胚胎-胎兒發育研究顯示，母猴妊娠期間使用lenalidomide，可引起子代畸形，類似於人類妊娠期間暴露於thalidomide後發生的出生缺陷
• 育齡女性：在REVLIMID治療啟用之前、REVLIMID治療期間、劑量中斷期間及治療完成後至少4周內必須避孕。在REVLIMID治療啟用之前、治療期間、劑量中斷期間及REVLIMID停藥後連續4周內必須承諾堅持杜絕異性性交，或使用2種可靠的避孕方法。啟用治療之前須經2次妊娠試驗顯示陰性。
• 男性：lenalidomide存在於接受該藥的患者的精子中。REVLIMID用藥中或REVLIMID停藥後28天以內，男性在與育齡女性的任何性交中必須始終使用乳膠或合成保險套，即使該男性已成功結紮輸精管。REVLIMID用藥男性不得捐贈精液。
• 捐血：REVLIMID用藥中及該藥停藥後1個月以內，患者不得捐血，因為該血液有可能輸給妊娠女性，從而使胎兒暴露於REVLIMID。

REVLIMID REMS 計畫

由於胚胎-胎兒風險，REVLIMID僅透過一項名為REVLIMID REMS（前稱RevAssist^®計畫）的風險評估及化解策略(REMS)限制性計畫供藥。處方者和藥房必須經該計畫認證，患者必須簽署一份協議表格、遵守有關規定。有關REVLIMID REMS計畫的進一步資訊，可造訪www.celgeneriskmanagement.com或致電1-888-423-5436

血液學毒性：REVLIMID可引起嚴重的中性粒細胞減少和血小板減少。MM: 因MM接受 REVLIMID的患者在最初12周應每2周監測1次全血細胞計數，之後為每月1次。MM試驗匯總顯示，REVLIMID與dexamethasone聯用患者中的3度和4度血液學毒性比單用dexamethasone治療的患者更多見。MCL：因MCL接受REVLIMID 的患者應在首輪療程（28天）中每週監測1次全血細胞計數，第2~4輪週期中每2周1次，之後為每月1次。MCL試驗中，3度或4度中性粒細胞減少見於43%的患者。3度或4度血小板減少見於28%的患者。患者可能需要劑量中斷和/或減量

靜脈血栓栓塞：lenalidomide聯合治療的MM患者和lenalidomide單藥治療的MDS或MCL患者曾發生靜脈血栓栓塞事件（主要是深部靜脈栓塞與肺栓塞）。預防性抗凝血或抗血小板治療與REVLIMID聯合處方能否降低靜脈血栓栓塞事件的可能性，尚屬未知

CLL患者死亡率升高：一項CLL患者一線治療臨床試驗顯示，REVLIMID單藥療法的死亡風險高於chlorambucil單藥療法。一項中期分析顯示，REVLIMID治療組210例患者中有34例死亡，而chlorambucil治療組211例患者中有18例死亡，總生存的危險比為1.92 [95% CI: 1.08-3.41]，與死亡風險升高92%一致。REVLIMID治療組的嚴重心血管不良反應（包括心房顫動、心肌梗塞和心臟衰竭）較多。REVLIMID不適用於、也不推薦用於對照臨床試驗以外的CLL。

第二種原發性惡性腫瘤：接受lenalidomide、melphalan和幹細胞移植的MM患者，其第二種原發性惡性腫瘤，尤其是急性粒細胞性白血病(AML)和霍奇金氏淋巴瘤的發病率高於接受類似治療但未接受lenalidomide的對照組患者。必須監測患者是否發生第二種惡性腫瘤。在考慮lenalidomide治療時，必須兼顧lenalidomide的潛在效益與第二種原發性惡性腫瘤的風險

肝臟毒性：lenalidomide聯合dexamethasone治療的患者中，曾發生肝功能衰竭，包括致死性病例。藥物所致肝臟毒性的機制屬未知。基礎病毒性肝病、基線肝酶升高及合併用藥可能是危險因素。應定期監測肝酶。肝酶升高時應停用REVLIMID。肝酶恢復至基線值後，可考慮減量治療

變態反應：血管性水腫和重度皮膚反應包括史帝芬強生症候群(SJS)和毒性表皮壞死溶解症(TEN)已有報導。這些事件可能是致死性的。患者若有thalidomide關聯的4度皮疹既往史，不得接受REVLIMID。發生2~3度皮疹時，應考慮暫停或停用REVLIMID。發生血管性水腫、4度皮疹、剝脫性或大泡性皮疹，或疑診SJS或TEN時，必須停用REVLIMID，因上述原因停藥後，不得重新給藥。REVLIMID膠囊含乳糖。乳糖不耐症患者應評估REVLIMID治療的風險效益比

腫瘤溶解症候群：lenalidomide治療期間的腫瘤溶解症候群(TLS)致死病例已有報導。有TLS風險的患者在治療之前的腫瘤負擔較高。這些患者必須密切監測並採取適當的注意措施

腫瘤複燃反應：lenalidomide用於CLL和淋巴瘤的研究中曾發生腫瘤複燃反應(TFR)，其特徵是淋巴結壓痛腫脹、低熱、疼痛和皮疹。REVLIMID不適用於、也不推薦用於對照臨床試驗以外的CLL

MCL患者建議監測、評估TFR。腫瘤複燃可能類似於疾病進展(PD)。3度或4度TFR患者建議撤用lenalidomide，直至TFR恢復至≤1度。MCL試驗中，近10%的受試者出現TFR；嚴重程度均報導為1度或2度。這些事件全部發生在首輪療程，1例患者在第11輪療程中再次發生TFR。對於1度和2度TFR患者，醫生可酌情可續用lenalidomide，而無需中斷或調整。1度或2度TFR患者也可用皮質類固醇、非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)和/或麻醉鎮痛劑處治TFR的症狀。3度或4度TFR患者可按1度和2度TFR患者的治療原則處治症狀

不良反應

多發性骨髓瘤

• REVLIMID/dexamethasone治療組中，269例患者(76%)出現至少一次伴有或不伴有REVLIMID減量的中斷給藥，相比之下，安慰劑/dexamethasone治療組有199例(57%)
• 出現一次伴有或不伴有減量的中斷給藥的患者分別為76% (269/353) vs 57% (199/350)，其中，再出現至少一次伴有或不伴有減量的中斷給藥者，REVLIMID/dexamethasone治療組中有50%，相比之下，安慰劑/dexamethasone治療組有21%
• 接受REVLIMID /dexamethasone聯合治療的MM患者，其絕大多數不良事件和3/4度不良事件多於安慰劑/dexamethasone組
• 3/4度中性粒細胞減少發生率為33.4% vs 3.4%；3/4度發熱性中性粒細胞減少發生率為2.3% vs 0%
• 深部靜脈栓塞(DVT)報告為嚴重不良藥物反應(7.4%)或3/4度(8.2%)，對照組為3.1%和3.4%。兩組DVT所致停藥率接近
• 肺栓塞(PE)報告為嚴重不良藥物反應(3.7%)或3/4度(4.0%)，對照組為0.9%和0.9%。兩組PE所致停藥率接近
• MM患者（REVLIMID/dexamethasone vs dexamethasone/安慰劑）中報告率≥15%的不良反應：疲乏(44% vs 42%)、中性粒細胞減少(42% vs 6%)、便秘(41% vs 21%)、腹瀉(39% vs 27%)、肌肉痙攣(33% vs 21%)、貧血(31% vs 24%)、發熱(28% vs 23%)、周邊水腫(26% vs 21%)、噁心(26% vs 21%)、背痛(26% vs 19%)、上呼吸道感染(25% vs 16%)、呼吸困難(24% vs 17%)、頭暈(23% vs 17%)、血小板減少(22% vs 11%)、皮疹(21% vs 9%)、震顫(21% vs 7%)、體重減輕(20% vs 15%)、鼻咽炎(18% vs 9%)、視物模糊(17% vs 11%)、厭食(16% vs 10%)和味覺障礙(15% vs 10%)

骨髓增生異常症候群

• 血小板減少(61.5%; 91/148)和中性粒細胞減少(58.8%; 87/148)是5q缺失MDS人群中最常報告的不良事件
• 5q缺失MDS患者中報告率≥ 5%的3度和4度不良事件有中性粒細胞減少(53%)、血小板減少(50%)、肺炎(7%)、皮疹(7%)、貧血(6%)、白血球減少(5%)、疲乏(5%)、呼吸困難(5%)和背痛(5%)

• 5q缺失MDS患者(REVLIMID)中報告率≥ 15%的其他不良事件有：腹瀉(49%)、搔癢(42%)、皮疹(36%)、疲乏(31%)、便秘(24%)、噁心(24%)、鼻咽炎(23%)、關節痛(22%)、發熱(21%)、背痛(21%)、周邊水腫(20%)、咳嗽(20%)、頭暈(20%)、頭痛(20%)、肌肉痙攣(18%)、呼吸困難(17%)、咽炎(16%)、鼻出血(15%)、無力(15%)、上呼吸道感染(15%)

套細胞淋巴瘤

• REVLIMID治療MCL的試驗(N=134)中，≥5%的患者訴稱的3度和4度不良事件包括中性粒細胞減少(43%)、血小板減少(28%)、貧血(11%)、肺炎(9%)、白血球減少(7%)、疲乏(7%)、腹瀉(6%)、呼吸困難(6%)和發熱性中性粒細胞減少(6%)
• REVLIMID單藥治療MCL時，≥2的患者訴稱的重度不良事件包括慢性阻塞性肺病、困難梭狀芽孢桿菌結腸炎、敗血症、基底細胞癌和上心室頻脈
• REVLIMID治療MCL的試驗中，≥15%的患者訴稱的不良事件包括中性粒細胞減少(49%)、血小板減少(36%)、疲乏(34%)、貧血(31%)、腹瀉(31%)、噁心(30%)、咳嗽(28%)、發熱(23%)、皮疹(22%)、呼吸困難(18%)、搔癢(17%)、周邊水腫(16%)、便秘(16%)和白血球減少(15%)

• REVLIMID治療MCL的試驗中，不良事件引起76例(57%)患者至少1次劑量中斷、51例(38%)患者至少1次減量、26例(19%)患者停藥

藥物相互作用

接受digoxin的患者在REVLIMID用藥期間，建議按照臨床判斷和標準臨床實務定期監測digoxin血漿水準。dexamethasone與warfarin是否有相互作用尚屬未知。合併使用warfarin的MM患者建議密切監測PT和INR。接受lenalidomide和dexamethasone的MM患者必須慎用促紅血球生成藥物或其他可能增加血栓形成風險的藥物，例如含雌激素的藥物

特殊人群用藥

妊娠：治療期間若妊娠，應立即停藥。在這種情況下，患者應轉診到生殖毒性方面經驗豐富的產科/婦科醫生進行進一步評估和諮詢。任何疑似胎兒REVLIMID暴露必須透過MedWatch計畫上報FDA，電話1-800-332-1088，同時通報Celgene公司，電話1-888-423-5436

哺乳母親：REVLIMID是否在人類乳汁中有分泌尚屬未知。由於許多藥物透過乳汁分泌、哺乳嬰兒可能出現不良反應，在決定是否停止哺乳或停藥時必須考慮該藥對母親的重要性

兒科用藥：18歲以下兒科患者中的安全性和療效尚未確立

老年人用藥：由於老年患者易發生腎功能減退，選擇劑量時應慎重。監測腎功能

腎功能損害：由於REVLIMID主要以原型經腎臟排泄，中度（肌酐清除率30~60毫升/分鐘）或重度（肌酐清除率< 30毫升/分鐘）腎功能損害患者及透析患者建議調整起始劑量，以提供適用的藥物暴露量

請參閱完整的處方資訊，包括加框的「警示」、「禁忌症」、「警示與注意事項」和「不良反應」。

關於Celgene

Celgene Corporation總部位於美國紐澤西州桑米，是一家綜合性全球製藥公司，主要從事透過基因和蛋白調節治療癌症和炎症性疾病的創新型療法的發現、開發及商品化業務。欲瞭解更多資訊，請造訪該公司網站：www.celgene.com，並在Twitter上掌握我們的最新動態：@Celgene。

前瞻性陳述

本新聞稿包括前瞻性陳述，前瞻性陳述為並非歷史事實的一般性陳述。前瞻性陳述可透過「期望」、「預計」、「認為」、「打算」、「估計」、「計畫」、「將要」、「前景」等詞彙及類似表述加以辨別。前瞻性陳述根據管理階層當前的計畫、估計、假設和預測，並僅就它們制定之時而言。除非法律要求，我們不承擔根據新資訊或未來事件對任何前瞻性陳述進行更新的責任。前瞻性陳述涉及固有的風險與不確定性，這些風險與不確定性多數難以預測且通常超出我們控制。在多種因素的影響下，實際結果或成果可能與前瞻性陳述中表明的那些結果或成果存在實質性差異，其中許多實際結果或成果在公司向美國證券交易委員會提交的10-K年報及其他文件中均有詳細論述。

免責聲明：本公告之原文版本乃官方授權版本。譯文僅供方便瞭解之用，煩請參照原文，原文版本乃唯一具法律效力之版本。

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