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Takeda 2017

武田在即將召開的醫學會議上呈報資料，展示其強大的腫瘤產品陣容

− 武田將在下列會議上分享資料：美國臨床腫瘤學會(ASCO年會、歐洲血液學會(EHA)大會、國際惡性淋巴瘤會議(ICML) – − 資料強調了武田的使命，即滿足廣大癌症患者未獲滿足的需求–

2017-06-01 10:00
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麻塞諸塞州劍橋和日本大阪 -- (美國商業資訊) -- 武田藥品工業株式會社(TSE: 4502)今天宣布將在即將召開的三場醫學會議上呈報新的臨床分析和療效研究結果：6月2-6日在芝加哥召開的美國臨床腫瘤學會(ASCO)第53屆年會、6月22-25日在馬德里召開的歐洲血液學會(EHA)第22屆大會、6月14-17日在瑞士盧加諾召開的2017年國際惡性淋巴瘤會議(ICML)。今年的會議呈報將強調武田對血癌患者的不懈承諾，同時展示其強大的產品陣容，該陣容新增了一些用於實體腫瘤的標靶新藥和後續產品。

武田腫瘤部總裁Christophe Bianchi, M.D.表示：「武田腫瘤部出席這些即將召開的醫學會議，表明了本公司為癌症患者提供創新藥物的不懈追求。本公司呈報的資料強調了本公司近期擴大的產品陣容的深度和廣度，憑藉ALUNBRIG™ (brigatinib)近期獲准用於轉移性非小細胞肺癌，該陣容現在同時涵蓋血液腫瘤和實體腫瘤，讓我們距離根治癌症的宏偉目標更近了一步。」

在ASCO上，武田將呈報ALUNBRIG™樞紐性2期ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113)試驗中患者報告的療效和生活品質結果，ALUNBRIG近期獲得美國食品藥品管理局的加速核准，用於治療crizotinib用藥期間進展或無法耐受crizotinib的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。約2%至8%的轉移性NSCLC患者有ALK基因重組。同時呈報不同ALK血漿突變狀態的crizotinib抗藥ALK+ NSCLC患者中的藥物活性分析結果。

ASCO和EHA上都將呈報武田藥品治療各類血癌的研究結果，包括淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性粒細胞性白血病。ASCO和EHA上都將呈報ADCETRIS (brentuximab vedotin)治療CD30陽性皮膚T細胞淋巴瘤3期ALCANZA研究的資料。EHA上將呈報若干項NINLARO (ixazomib)治療新診斷多發性骨髓瘤患者1期和2期研究的結果，包括2項口述呈報，有關ixazomib聯合lenalidomide和dexamethasone繼以ixazomib單藥鞏固治療的研究。此外，ASCO和EHA上還將呈報 ICLUSIG® (ponatinib)治療既往用過多種藥物的慢性期慢性粒細胞性白血病2期PACE試驗的5年資料。

ASCO 2017和EHA 2017各接受了9份和15份武田贊助的摘要呈報，其中包括：

ASCO 2017年會

ADCETRIS (brentuximab vedotin)：

ALUNBRIG (brigatinib)：

ICLUSIG (ponatinib)：

EHA第22屆大會

ADCETRIS (brentuximab vedotin)：

NINLARO (ixazomib)：

ICLUSIG (ponatinib)：

進一步資訊請造訪ASCO (https://am.asco.org/program)和EHA (http://www.eha-2017.org/)線上計畫。ICML摘要將於6月7日發布。

關於ADCETRIS® (brentuximab vedotin)

ADCETRIS正在70多項臨床試驗中進行廣泛評估，包括3項3期研究，其中2項在進行中，一項為經典何杰金氏淋巴瘤一線治療研究ECHELON-1試驗，一項是成熟T細胞淋巴瘤一線治療研究ECHELON-2試驗，另一項已經完成，即皮膚T細胞淋巴瘤ALCANZA試驗，針對該試驗的補充BLA計畫在2017年中。

ADCETRIS是一種ADC，包含一個抗CD30單株抗體，附帶一個蛋白酶可切割的連接物，該連接物採用Seattle Genetics的專利技術與微管破壞藥物monomethyl auristatin E (MMAE)連接。該ADC採用了連接物系統，旨在血流中保持穩定，但被CD30陽性腫瘤細胞攝入後能夠釋放MMAE。

FDA核准ADCETRIS靜脈針劑用於3個適應症：(1)自體造血幹細胞移植（自體HSCT）失效，或不適用自體HSCT、先前至少用過2種多藥化療方案無效後的經典何杰金氏淋巴瘤患者的治療，屬於常規核准；(2)作為復發或進展高危險的經典何杰金氏淋巴瘤患者自體HSCT後鞏固治療，屬於常規核准；(3)先前至少用過1種多藥化療方案無效的全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)患者的治療，屬於加速核准。sALCL適應症的核准根據總體緩解率，屬於加速核准。sALCL適應症的持續核准可能有待證實性試驗對臨床效益的驗證和描述。加拿大衛生部核准ADCETRIS 用於復發或難治何杰金氏淋巴瘤和sALCL。

歐盟於2012年10月核發了ADCETRIS有條件上市許可，用於2個適應症：(1)治療自體幹細胞移植(ASCT)後復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者，或無法選用ASCT或多藥化療時，先前至少用過2種藥物的復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者；(2)治療復發或難治sALCL成人患者。歐盟委員會延長了現有的ADCETRIS上市許可的條件性核准，並核准ADCETRIS用於治療ASCT後復發或進展風險增高的成人CD30陽性何杰金氏淋巴瘤患者。

已有超過60個國家的主管機關核發了ADCETRIS用於復發或難治何杰金氏淋巴瘤和sALCL的上市許可。請參閱下文中的重要安全性資訊。

Seattle Genetics與武田聯合開發ADCETRIS。依照合作協議條款，Seattle Genetics擁有美國和加拿大的商品化權益，武田擁有世界其他地方的ADCETRIS商品化權益。Seattle Genetics與武田依50:50比例分攤ADCETRIS的開發費用，但在日本例外，武田獨家負責在日本的開發費用。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 全球重要安全性資訊

禁忌症

對brentuximab vedotin及其賦形劑過敏的患者禁用ADCETRIS。此外，ADCETRIS與brentuximab合用可致肺毒性，因此禁用。

特別警示和注意事項

進行性多灶性腦白質病(PML)：ADCETRIS治療患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再啟動報導，該啟動可導致PML和死亡。已有報導顯示，先前用過多種化療方案的患者接受ADCETRIS後發生PML。

應密切監測患者有無新發或惡化的神經系統、認知或行為徵象或症狀，這些徵象或症狀可能提示PML。PML的建議評估包括神經科會診、腦部釓增強核磁共振成像、腦脊液中JCV DNA聚合酶鏈式反應分析，若有JCV證據，或可進行腦活檢。任何疑診PML病例，應暫停ADCETRIS給藥，若確診PML，則應永久性停藥。

胰腺炎：ADCETRIS治療患者中已觀察到急性胰腺炎。已有致命性醫療結果報導。應密切監測患者有無新發或惡化的腹痛，此類腹痛可能提示急性胰腺炎。患者評估可包括體檢、血清澱粉酶和血清脂肪酶實驗室評估、腹部成像（例如超音波及其他適用的診斷措施）。任何疑診急性胰腺炎病例均應暫停ADCETRIS。若確診急性胰腺炎，則應停用ADCETRIS。

肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例報導，部分病例死亡。儘管ADCETRIS與肺毒性的因果關聯尚未確立，但肺毒性的風險無法排除，有肺部症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。

嚴重感染和機會性感染：ADCETRIS治療患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克（包括致命性醫療結果）、帶狀皰疹等嚴重感染以及傑氏肺囊蟲肺炎和口腔念珠菌病等機會性感染報導。治療期間應密切監測擬診的嚴重感染和機會性感染的發生。

輸液相關反應(IRR)：ADCETRIS有發生即刻和延遲IRR，以及過敏反應。輸液期間和輸液後應仔細監測患者。若發生過敏反應，必須立即並永久性停用ADCETRIS，並給予適當的藥物治療。若發生IRR，應中止輸液，並給予適當的藥物處治。症狀緩解後，可採用較慢速率重啟輸液。先前出現過IRR的患者，應在後續輸液前給予藥物預防。伴有ADCETRIS抗體的患者的IRR較多見且較嚴重。

腫瘤溶解症候群(TLS)：ADCETRIS中已有TLS報導。有快速增生腫瘤和高腫瘤負擔的患者容易發生TLS。此類患者應密切監測，並提供最佳醫治。

周邊神經病變(PN)：ADCETRIS治療可引起PN，影響感覺神經和運動神經。ADCETRIS所致PN常有累積性，多數病例為可逆性。應監測患者有無PN的症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。出現PN新發或惡化的患者可能需要延遲及減量使用ADCETRIS，或停用。

血液學毒性：ADCETRIS有發生3度或4度貧血、血小板減少和長時間（≥1周）3度或4度中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數。 

發熱性中性粒細胞減少：發熱性中性粒細胞減少已有報導。如果發生發熱性中性粒細胞減少，應密切監測患者的發熱，並提供最佳醫治。

史帝芬強生症候群(SJS)：ADCETRIS中SJS和中毒性表皮壞死溶解(TEN)已有報導。致命性醫療結果已有報導。若發生SJS或TEN，應停用ADCETRIS治療，並應給予適當的藥物治療。 

胃腸道(GI)併發症：GI併發症已有報導，部分病例死亡，這些併發症包括腸梗阻、梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎、糜爛、潰瘍、穿孔、出血。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。

肝臟毒性：丙氨酸轉氨酶(ALT)和門冬氨酸轉氨酶(AST)升高已有報導。重症包括致命性肝臟毒性病例已有發生。接受ADCETRIS的患者應在用藥前檢測肝功能，同時常規監測肝功能。出現肝臟毒性的患者使用ADCETRIS時可能需要延遲給藥、劑量調整或停用。

高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的身體質量指數(BMI)升高患者在試驗期間已有高血糖報導。但任何出現過高血糖事件的患者均應密切監測血糖。應酌情給予抗糖尿病治療。

腎臟損害和肝損：腎臟和肝臟損害患者中用藥經驗有限。現有資料顯示，重度腎臟損害、肝臟損害以及血清白蛋白濃度低有可能影響MMAE廓清。肝臟損害或重度腎臟損害患者的推薦起始劑量為1.2毫克/千克，在30分鐘內完成靜脈輸注，每3週一次。腎臟或肝臟損害患者應密切監測不良事件。

賦形劑含有鈉鹽：本品每劑中鈉含量最高達2.1毫摩爾（相當於47毫克）。若患者採用低鈉飲食，應考慮這一因素。

相互作用
接受CYP3A4強抑制劑和P-gp抑制劑與ADCETRIS合用的患者，中性粒細胞減少的風險增高，應密切監測。ADCETRIS與CYP3A4誘導劑合用不會改變ADCETRIS的代謝；但它似乎能降低可檢測MMAE代謝產物的血漿濃度。估計ADCETRIS不會改變對CYP3A4酶代謝的藥物的暴露。

妊娠：育齡女性在ADCETRIS治療期間應採取2種有效的避孕方法直至治療後6個月。尚無妊娠女性使用ADCETRIS的資料，但動物研究顯示該藥有生殖毒性。妊娠期間不應使用ADCETRIS，除非藥物對孕婦的效益大於對胎兒的潛在風險。若孕婦需要治療，應明確告知其該藥對胎兒有潛在風險。

哺乳（餵奶）：尚無資料顯示ADCETRIS或其代謝物是否在人類乳汁中排泌，因此該藥對新生兒/嬰兒的風險無法排除。鑒於該潛在風險，應做出決斷是停止哺乳，還是停用/放棄ADCETRIS治療。

生育能力：非臨床研究顯示，ADCETRIS治療可導致睾丸毒性，並可改變男性生育能力。採用該藥治療的男性在治療期間及末次給藥後6個月內應避免使女性受孕。

不良反應
嚴重藥物不良反應有：肺炎、急性呼吸窘迫症候群、頭痛、中性粒細胞減少、血小板減少、便秘、腹瀉、嘔吐、噁心、發熱、周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變、高血糖、脫髓鞘多神經病變、腫瘤溶解症候群、史帝芬強生症候群。

ADCETRIS臨床研究中，定義為極常見的不良反應(≥1/10)為：感染、上呼吸道感染、中性粒細胞減少、PN（感覺和運動）、咳嗽、呼吸困難、腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、腹痛、掉髮、瘙癢、肌痛、關節痛、疲乏、寒顫、發熱、輸液相關反應、體重減輕。定義為常見（≥1/100 至 <1/10）的不良反應為：敗血症/敗血症休克、帶狀皰疹、肺炎、單純皰疹、貧血、血小板減少、高血糖、頭暈、脫髓鞘多神經病變、ALT/AST升高、皮疹、背痛。

關於NINLAROTM (ixazomib)膠囊

NINLARO® (ixazomib) 是一種研究中的口服蛋白酶體抑制劑，目前正在研究用於多發性骨髓瘤譜系疾病和全身性輕鏈(AL)澱粉樣變。它是第一個進入3期臨床試驗並獲准的口服蛋白酶體抑制劑。美國食品藥品管理局(FDA)對NINLARO給予優先審理，並於2015年11月核准。在美國，NINLARO適用於聯合lenalidomide和dexamethasone用於治療先前至少用過一種藥物的多發性骨髓瘤患者。

Ixazomib被美國和歐盟認可為治療多發性骨髓瘤的孤兒藥（2011年）和治療AL澱粉樣變的孤兒藥（2012年）。2014年，ixazomib還被美國FDA認可為用於復發或難治全身性輕鏈(AL)澱粉樣變的突破性治療藥物。

TOURMALINE是ixazomib的全面臨床開發計畫，它進一步鞏固了武田為全球多發性骨髓瘤患者和治療這些患者的醫療衛生專業人士開發創新治療藥物的不懈承諾。TOURMALINE總共包括5項進行中的樞紐性試驗——4項研究每個主要的多發性骨髓瘤患者群體，另一項研究輕鏈澱粉樣變：

  • TOURMALINE-MM1研究ixazomib 聯合lenalidomide和dexamethasone與安慰劑對照用於復發和/或難治多發性骨髓瘤

·         TOURMALINE-MM2研究ixazomib聯合lenalidomide和dexamethasone與安慰劑對照用於新診斷的多發性骨髓瘤患者

·         TOURMALINE-MM3研究ixazomib與安慰劑對照用於新診斷的多發性骨髓瘤患者在誘導治療和自體幹細胞移植(ASCT)後的維持治療

  • TOURMALINE-MM4研究ixazomib與安慰劑對照用於尚未接受ASCT的新診斷的多發性骨髓瘤患者的維持治療；該研究目前正在入組中
  • TOURMALINE-AL1研究ixazomib聯合dexamethasone與醫師選用的治療方案對照用於復發或難治AL澱粉樣變；該研究目前正在入組中

除了TOURMALINE研究，一些研究者發起的研究正在全球評估ixazomib與多種治療藥物聯合治療各類患者群體。

NINLAROTM (ixazomib)：全球重要安全性資訊

警示與注意事項

血小板減少：NINLARO用藥期間已有報導（NINLARO組vs安慰劑組方案分別為28% vs 14%），血小板計數最低點發生於每28天治療週期的第14-21天期間，在下一輪週期開始前恢復至基線水準。該藥未導致出血事件或血小板輸血的增多。NINLARO治療期間應監測血小板計數，每月至少一次，在最初3個治療週期中可考慮更頻繁的監測。按標準內科指南，可透過調整劑量和血小板輸血來處治血小板減少。

胃腸道毒性：NINLARO和安慰劑治療方案中均有報導，例如腹瀉(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、噁心(26% vs 21%)和嘔吐(22% vs 11%)，偶而可能需要使用止瀉藥和鎮吐藥，並給予支持性治療。

周邊神經病變：NINLARO用藥期間已有報導（NINLARO和安慰劑組分別為28% vs 21%）。最常報告的反應是周邊感覺神經病變（NINLARO和安慰劑組分別為19%和14%）。兩組中，周邊運動神經病變的報告均少見(< 1%)。應監測患者的周邊神經病變症狀，必要時可調整劑量。

四肢水腫：NINLARO用藥期間已有報導（NINLARO和安慰劑組分別為25% vs 18%）。必要時應調查基礎病因，並提供支持性治療。按dexamethasone處方資訊調整其劑量，對於重度症狀，可調整NINLARO劑量。

皮膚反應：NINLARO用藥期間發生率為19%，安慰劑組為11%。最常見為斑丘疹和斑疹。皮疹的處治可採用支持性治療、調整劑量或停藥。

肝臟毒性：NINLARO用藥期間有少量報導，包括藥物所致肝損、肝細胞損害、肝脂肪變性、淤膽型肝炎。對於3度或4度症狀，應定期監測肝酶和調整劑量。

妊娠：NINLARO可損害胎兒。育齡男女在NINLARO治療期間及末次給藥後90天內應採取避孕措施。育齡女性在服用NINLARO期間應避免妊娠，因該藥對胎兒有潛在風險。採用激素避孕的女性應額外使用屏障避孕法。

哺乳： NINLARO或其代謝產物是否經人類乳汁排泌，尚屬未知。為嬰兒授乳可能會發生不良事件，因此應停止授乳。

特殊患者人群
肝功能損害：中度或重度肝功能損害患者可降低NINLARO起始劑量至3毫克。
腎功能損害：需要透析的重度腎功能損害或終末期腎病(ESRD)患者可降低NINLARO 起始劑量至3毫克。NINLARO無法經透析清除，因此其給藥無需考量透析時間。

藥物相互作用
不建議NINLARO與CYP3A強誘導劑合併使用。

不良反應
NINLARO治療中最常見(≥ 20%)且大於安慰劑的不良反應分別是：腹瀉(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板減少(28% vs 14%)、周邊神經病變(28% vs 21%)、噁心(26% vs 21%)、四肢水腫(25% vs 18%)、嘔吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。報告率≥ 2%的嚴重不良反應包括血小板減少(2%)和腹瀉(2%)。對於每項不良反應，NINLARO治療組≤ 1%的患者停用1種或多種藥物。

請參閱歐盟產品特性總結：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
請參閱美國版處方資訊：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
請參閱加拿大產品專論：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

關於ALUNBRIG™ (brigatinib)

ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.發現的標靶抗癌藥，2017年2月武田收購了該藥廠。2017年4月28日，ALUNBRIG獲得美國食品藥品管理局(FDA)的加速核准，用於治療crizotinib用藥期間進展或無法耐受crizotinib的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。該適應症獲得加速核准的依據是腫瘤緩解率和緩解持續時間。該適應症的持續核准有待一項證實性試驗對臨床效益進行驗證和描述。ALUNBRIG同時還獲得FDA突破性藥物認證，用於治療crizotinib抗藥的ALK+ NSCLC患者，該藥還獲得FDA孤兒藥認證，用於治療ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。ALUNBRIG的上市申請(MAA)於2017年2月遞交給歐洲藥品管理局(EMA)。

ALTA臨床開發計畫進一步鞏固了武田為全世界ALK+ NSCLC患者及治療他們的醫療照護專業人士開發創新治療藥物的不懈承諾。除了進行中的1/2期及2期ALTA試驗，brigatinib同時在3期ALTA 1L試驗中研究，以比較其與crizotinib對既往未曾接受過ALK抑制劑治療的局部晚期或轉移性ALK+ NSCLC患者的有效性和安全性。

欲瞭解有關ALUNBRIG的更多資訊，請造訪www.ALUNBRIG.com 或撥打ALUNBRIG 1POINT，號碼1-844-A1POINT (1-844-217-6468)。

欲瞭解有關brigatinib臨床試驗的進一步資訊，請造訪www.clinicaltrials.gov。

重要安全性資訊（美國）

警示與注意事項

間質性肺病(ILD)/肺間質炎：ALUNBRIG可引起與間質性肺病(ILD)/肺間質炎吻合的重度、威脅生命及致命性的肺不良反應。ALTA (ALTA)試驗中，ILD/肺間質炎的發生率，90毫克組（9毫克每日一次）為3.7%，90→180毫克組（180毫克每日一次，7天導入期為90毫克每日一次）為9.1%。6.4%的患者早期（啟用ALUNBRIG後的9天內；中位發病在2天內）出現與ILD/肺間質炎吻合的不良反應，2.7%出現3度至4度反應。應監測呼吸系統症狀（例如呼吸困難、咳嗽等）的新發或惡化，尤其是在啟用ALUNBRIG的最初1周期間。患者一旦有呼吸系統症狀的新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並立即評估ILD/肺間質炎或呼吸系統症狀的其他病因（例如肺栓塞、腫瘤進展、感染性肺炎）。對於1度或2度ILD/肺間質炎，在恢復至基線後，可減量重啟ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。對於3度或4度ILD/肺間質炎，或是1度或2度ILD/肺間質炎復發，應永久停用ALUNBRIG。

高血壓：ALTA試驗中，高血壓的報告率，ALUNBRIG 90毫克組為11%，90→180毫克組為21%。總體而言，5.9%的患者出現Grade 3高血壓。在ALUNBRIG治療前應控制血壓。ALUNBRIG治療2周後應監測血壓，之後至少每月一次。對於Grade 3高血壓，即便服用最佳降壓治療藥物，也應暫停ALUNBRIG。高血壓緩解後，或嚴重程度改善至Grade 1，可減量重啟ALUNBRIG。對於Grade 4高血壓或Grade 3高血壓復發，可考慮永久停用ALUNBRIG治療。ALUNBRIG與引起心搏過緩的降壓藥合併使用應慎重。

心搏過緩：ALUNBRIG可引起心搏過緩。ALTA試驗中，心率低於每分鐘50跳(bpm)者，90毫克組為5.7%，90→180毫克組為7.6%。90毫克組有1例(0.9%)患者出現2度心搏過緩。ALUNBRIG治療期間應監測心率和血壓。若無法避免合併已知能引起心搏過緩的藥物，則應加大監測頻率。對於症狀性心搏過緩，應暫停ALUNBRIG，並核查是否有合併已知能引起心搏過緩的藥物。若發現有合併已知能引起心搏過緩的藥物，且已停用或調整劑量，可在心搏過緩緩解後，按原先劑量重啟ALUNBRIG；否則，應在症狀性心搏過緩緩解後，減低ALUNBRIG劑量。對於威脅生命的心搏過緩，若未發現有致病的合併用藥，應停用ALUNBRIG。

視覺障礙：ALTA試驗中，引起視覺障礙的不良反應（包括視物模糊、複視、視敏度減低）報告率，ALUNBRIG 90毫克治療組為7.3%，90→180毫克組為10%。3度黃斑水腫和白內障在90→180毫克組各出現1例。應告知患者報告任何視覺症狀。若患者有2度或以上視覺症狀新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並進行眼科評估。若2或3度視覺障礙恢復至1度或基線嚴重程度，可減量重啟ALUNBRIG。對於4度視覺障礙，應永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA試驗中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治療組為27%，90→180毫克組為48%。3-4度CPK升高發生率，90毫克組為2.8%，90→180毫克組為12%。因CPK升高而減量者，90毫克組為1.8%，90→180毫克組為4.5%。應告知患者報告任何無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或無力。ALUNBRIG治療期間應監測CPK水準。對於3度或4度CPK升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可按原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA試驗中，澱粉酶升高者，90毫克組為27%，90→180毫克組為 39%。脂肪酶升高者，90毫克組為21%，90→180毫克組為45%。3度或4度澱粉酶升高者，90毫克組為3.7%，90→180毫克組為2.7%。3度或4度脂肪酶升高者，90毫克組為4.6%，90→180毫克組為5.5%。ALUNBRIG治療期間應監測脂肪酶和澱粉酶。對於3度或4度胰腺酶升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可按原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

高血糖：ALTA試驗中，43%接受ALUNBRIG的患者出現高血糖新發或惡化。3.7%的患者發生3度高血糖（根據空腹血糖水準的實驗室評估）。20例基線時有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期間需要啟用胰島素。啟用ALUNBRIG之前應評估空腹血糖，之後應定期監測。必要時啟用或調整降血糖藥。若最佳藥物處治無法充分控制血糖，應暫停ALUNBRIG直至血糖獲得充分控制，也可考慮 ALUNBRIG減量或永久停藥。

胚胎胎兒毒性：按其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ALUNBRIG可損害胎兒。尚無ALUNBRIG在孕婦中用藥的臨床資料。應告知孕婦該藥對胎兒有潛在風險。育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內應採取有效的非激素避孕。有育齡女性伴侶的男性在治療期間及末次給藥後至少3個月內應採取有效的避孕。

不良反應
嚴重不良反應發生率，90毫克組為38%，90→180毫克組為40%。最常見嚴重不良反應為肺炎（總體發生率為5.5%，90毫克組發生率為3.7%，90→180毫克組為7.3%）和ILD/肺間質炎（總體發生率為4.6%，90毫克組發生率為1.8%，90→180毫克組為7.3%）。3.7%的患者發生致命性不良反應，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困難、呼吸衰竭、肺栓塞、細菌性腦膜炎、尿道敗血症（各1例）。

最常見(≥25%)不良反應，90毫克組為噁心(33%)、疲乏(29%)、頭痛(28%)、呼吸困難(27%)，90→180毫克組為噁心(40%)、腹瀉(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)、頭痛(27%)。

藥物相互作用
CYP3A抑制劑：應避免ALUNBRIG與CYP3A強抑制劑合併使用。葡萄柚或葡萄柚汁也可升高brigatinib的血漿濃度，應避免食用。若無法避免與CYP3A強抑制劑合併使用，ALUNBRIG應減量。
CYP3A誘導劑：應避免ALUNBRIG與CYP3A強誘導劑合併使用。
CYP3A受質：ALUNBRIG與CYP3A受質（包括激素類避孕藥）合併用藥可引起CYP3A受質的濃度降低和失效。

特殊人群用藥
妊娠：ALUNBRIG可損害胎兒。應告知育齡女性該藥對胎兒有潛在風險。

哺乳：建議哺乳女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後1周內避免授乳。

育齡男女：
避孕：育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內應採取有效的非激素避孕。有育齡女性伴侶的男性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少3個月內應採取有效的避孕。

不孕： ALUNBRIG可引起男性生育力減退。

兒童用藥：ALUNBRIG在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥：ALUNBRIG臨床研究未納入足量的65歲及以上患者，以確定他們的緩解是否有別於較年輕的患者。ALTA的222例患者中，19.4%介於65-74歲，4.1%為75歲或以上。≥65歲患者與較年輕患者的安全性或有效性未見有臨床意義的差異。

肝或腎功能損害：輕度肝損或輕度或中度腎臟損害患者不建議調整劑量。ALUNBRIG在中度或重度肝損或重度腎臟損害患者中的安全性尚未研究。

ALUNBRIG的美國版處方資訊，請造訪：https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf

關於ICLUSIG® (ponatinib)片

Iclusig是一種激酶抑制劑。Iclusig主要標靶是BCR-ABL，這是慢性粒細胞白血病(CML)和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)表達的一種異常酪氨酸激酶。Iclusig的設計採用了根據ARIAD的計算及結構的藥物設計平臺，針對性地抑制BCR-ABL的活性。Iclusig不僅標靶作用於本體BCR-ABL，而且同時作用於其異構體，這些異構體攜帶有一些導致對治療藥物抗藥的突變，包括T315I突變，該突變可導致對其他已獲准的TKIs的抗藥。Iclusig在美國、歐盟、澳大利亞、瑞士、以色列、加拿大、日本已獲准。

在美國，Iclusig作為激酶抑制劑的適應症如下：

  • 治療其他酪氨酸激酶抑制劑(TKI)均不適用的慢性期、加速期或急性期慢性粒細胞白血病(CML)或費城染色體陽性急性淋巴細胞白白血病(Ph+ ALL)成人患者。
  • 治療T315I陽性慢性粒細胞白血病（慢性期、加速期或急性期）或T315I陽性Ph+ ALL成人患者。

用藥限制：

Iclusig不適用、也不推薦用於治療新診斷的慢性期CML患者。

重要安全性資訊

根據2期48個月隨訪分析（N=449例），已註明者除外

警示：動脈阻塞、靜脈血栓栓塞、心臟衰竭、肝臟毒性

有關完整的加框警示語，請參閱完整處方資訊。

  • 動脈阻塞：發生於至少35%的Iclusig® (ponatinib)治療患者，包括致命性心肌梗塞、中風、腦部大動脈狹窄、重度周邊血管疾病、需要急診血管再通手術。伴有或不伴有心血管危險因子的患者，包括50歲以下患者，曾經發生上述事件。若發生動脈阻塞，應中斷或停用Iclusig。決定是否重啟Iclusig治療時，應權衡效益與風險。
  • 6%的Iclusig治療患者發生靜脈血栓栓塞。應監測血栓栓塞的證據。若患者發生嚴重的靜脈血栓栓塞，應考慮調整Iclusig劑量或停藥。
  • 心臟衰竭，包括致命病例，發生於9%的Iclusig治療患者。應監測心功能。若有心臟衰竭新發或惡化，應中斷或停用Iclusig。
  • 肝臟毒性、肝臟衰竭和死亡曾發生於Iclusig治療患者。應監測肝功能。若疑診肝臟毒性，應中斷Iclusig。

警示與注意事項

動脈阻塞：從1期至2期試驗，動脈阻塞包括致命性心肌梗塞、中風、腦部大動脈狹窄、重度周邊血管疾病，發生於至少35%的Iclusig治療患者。2期試驗顯示，33% (150/449)的Iclusig治療患者發生心臟血管(21%)、周邊血管(12%)或腦血管(9%)動脈阻塞事件；部分患者出現1種以上事件。致命性和危及生命的事件發生於治療起始的2周內，發生時劑量低至每天15毫克。Iclusig還能引起復發性或多部位血管阻塞。患者需要血管再通手術。至首次心臟血管、腦血管、周邊血管的動脈阻塞事件的中位時間分別為193、526、478天。伴有或不伴有心血管危險因子的患者，包括50歲以下患者，曾經發生上述事件。發生這些事件最常見的危險因子有高血壓、高血脂症、心臟病史。動脈阻塞事件多發於高齡者、有下列病史者：缺血、高血壓、糖尿病、高血脂症。若疑似發生動脈阻塞事件，應中斷或停用Iclusig。

靜脈血栓栓塞：靜脈血栓栓塞事件發生於6% (25/449)的Iclusig治療患者，發生率分別為5% (13/270 CP-CML)、4% (3/85 AP-CML)、10% (6/62 BP-CML)、9% (3/32 Ph+ ALL)。事件包括：深層靜脈血栓形成、肺栓塞、血栓性淺靜脈炎、伴失明的視網膜靜脈血栓形成。若患者發生嚴重的靜脈血栓栓塞，應考慮調整Iclusig劑量或停藥。

心臟衰竭：致命性或嚴重的心臟衰竭或左心室功能不全發生於6%的Iclusig治療患者(29/449)。9%的患者(39/449)發生任何等級的心臟衰竭或左心室功能不全。最常見的心臟衰竭事件為鬱血性心臟衰竭和射血比率降低（2組各14例；3%）。應監測患者有無與心臟衰竭吻合的徵象或症狀，依臨床徵象進行處治，包括停用Iclusig。若發生嚴重的心臟衰竭，應考慮停藥。

肝臟毒性：Iclusig可引起肝臟毒性，包括肝功能衰竭和死亡。1例患者在Iclusig啟用1周內發猛爆型肝功能衰竭，最終死亡。另發生2例急性肝功能衰竭，最終死亡。死亡患者為BP-CML或Ph+ ALL。重度肝臟毒性發生於各型疾病佇列，其中11% (50/449)發生3度或4度肝臟毒性。最常見的肝臟毒性形式是下列指標升高：AST或ALT（所有等級為54%，3度或4度為8%，5%在末次隨訪時未恢復）、膽紅素、鹼性磷酸酶。肝臟毒性事件見於29%的患者。至肝臟毒性事件發生的中位時間為3個月。應監測基線肝功能，隨後至少每月一次或依臨床徵象複查。若有臨床徵象，應中斷、減量或停用Iclusig。

高血壓：治療中出現的收縮或舒張壓(BP)升高見於68% (306/449)的Iclusig治療患者。53例患者(12%)治療中出現的症狀性高血壓（包括高血壓危象），判定為嚴重不良反應。若高血壓伴有意識模糊、頭痛、胸痛或呼吸急促，可能需要緊急臨床干預。基線收縮BP<140毫米汞柱且基線舒張BP<90毫米汞柱的患者中，80% (229/285)發生治療中出現的高血壓；44% (124/285)發生第1期高血壓，37%發生第2期高血壓。132例基線第1期高血壓患者中，67% (88/132)發生第2期高血壓。Iclusig用藥期間，應監測並處治血壓升高，治療高血壓，以便血壓恢復正常。若高血壓無法用藥物控制，應中斷、減量或停用Iclusig。若高血壓顯著惡化、不穩定或難治，應中斷治療，並考慮評估有無腎動脈狹窄。

胰腺炎：胰腺炎發生於7%（31/449，6%為嚴重或3/4度）的Iclusig治療患者。治療中出現的脂肪酶升高發生率為42%（16%為3度或以上）。在6% (26/449)的患者中，胰腺炎導致停藥或治療中斷。至胰腺炎發病的中位時間為14天。31例胰腺炎患者中，23例隨停藥或減藥而在2周內消退。用藥最初2個月應每2周檢查一次血清脂肪酶，隨後每月一次或按臨床徵象複查。有胰腺炎或酗酒史的患者應考慮額外的血清脂肪酶監測。可能需要停藥或減藥。若脂肪酶升高伴腹部症狀，應停用Iclusig治療，並評估患者有無胰腺炎。若患者症狀完全消退且脂肪酶水準低於1.5 x ULN，可考慮重啟Iclusig。

新診斷慢性期CML中的毒性增加：新診斷慢性期(CP) CML患者一線治療的前瞻性隨機臨床試驗顯示，單藥Iclusig 45毫克每天一次的嚴重不良反應風險是單藥imatinib 400毫克每天一次的2倍。中位治療暴露期少於6個月。該試驗因安全性問題而於2013年10月中止。Iclusig組的動靜脈血栓形成和阻塞發生率至少是imatinib組的2倍。Iclusig治療患者的下列發生率高於imatinib組：骨髓抑制、胰腺炎、肝臟毒性、心臟衰竭、高血壓、皮膚/皮下組織疾病。Iclusig不適用、也不推薦用於治療新診斷的慢性期CP-CML患者。

神經病變：周邊及腦神經病變發生於Iclusig治療患者。總體而言，20% (90/449)的Iclusig治療患者出現任何等級的一次周邊神經病變事件（2%，3/4度）。最常報告的周邊神經病變為感覺異常(5%, 23/449)、周邊神經病變(4%, 19/449)、感覺遲鈍(3%, 15/449)、味覺異常(2%, 10/449)、肌肉無力(2%, 10/449)、感覺過敏(1%, 5/449)。腦神經病變發生於2% (10/449)的Iclusig治療患者（<1%，3/449 - 3/4度）。神經病變患者中，26% (23/90)發生於治療第一個月期間。應監測患者有無神經病變症狀，例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。若疑診神經病變，應考慮中斷Iclusig，並進行評估。

眼毒性：導致失明或視物模糊的嚴重眼毒性發生於Iclusig治療患者。視網膜毒性包括黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、視網膜出血，發生於2%的Iclusig治療患者。結膜刺激症、角膜糜爛或擦傷、乾眼症、結膜炎、結膜出血/充血/水腫、眼痛發生於14%的患者。視物模糊發生於6%的患者。其他眼毒性包括白內障、眼眶四周水腫、眼瞼炎、青光眼、眼瞼水腫、眼球充血、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、潰瘍性角膜炎。基線時及治療期間應定期展開全面的眼科檢查。

出血：嚴重出血事件（包括致命）發生於6% (28/449)的Iclusig治療患者。出血發生於28% (124/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者嚴重出血事件發生率較高。胃腸道出血和硬腦膜下血腫是最常報告的嚴重出血事件，發生率均為1% (4/449)。多數出血事件（並非全部）發生於4度血小板減少患者。嚴重或重度出血者應中斷Iclusig，並進行評估。

體液滯留：經評定屬於嚴重不良事件的體液滯留事件發生於4% (18/449)的Iclusig治療患者。1例腦水腫患者死亡。發生率>2%的（治療中出現的）體液滯留事件中，屬於嚴重不良事件者包括：肺積水(7/449, 2%)、心包膜積水(4/449, 1%)、四肢水腫(2/449, <1%)。

體液滯留總發生率為31%。最常見的體液滯留事件為四肢水腫(17%)、肺積水(8%)、心包膜積水(4%)、四肢腫脹(3%)。

應監測患者有無體液滯留，並依臨床徵象處治患者。依臨床徵象，可中斷、減量或停用Iclusig。

心律不整：心律不整發生於19% (86/449)的Iclusig治療患者，其中7% (33/449)為3度或以上。據報告，室性心律不整占所有心律不整的3% (3/86)，其中1例 為3度或以上。導致心律調節器植入的症狀性心搏過緩發生於1% (3/449)的Iclusig治療患者。

心房顫動是最常見的心律不整，發生於7% (31/449)的患者，其中約半數屬3度或4度。其他3度或4度心律不整事件包括暈厥（9例；2.0%）、心搏過速/心搏過緩（各2例；0.4%）、心電圖QT間期延長、心房撲動、室上性心搏過速、室性心搏過速、房性心搏過速、完全性房室傳導阻滯、心跳呼吸停止、意識喪失、竇房結功能低下（各1例；0.2%）。其中27例的事件導致住院。

對於徵象及症狀提示心率過緩（昏厥、頭暈）或心率過快（胸痛、心悸或頭暈）的患者，應中斷Iclusig，並進行評估。

骨髓抑制：59% (266/449)的Iclusig治療患者報告骨髓抑制不良反應，3/4度骨髓抑制發生於50% (226/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的此類事件發生率大於CP-CML患者。重度骨髓抑制（3度或4度）見於治療初期，中位發病時間為1個月（範圍<1-40個月）。最初3個月應每2周檢查一次全血細胞計數，隨後每月一次或依臨床徵象複查，依推薦進行劑量調整。

腫瘤溶解症候群：2例患者（<1%，1例為AP-CML，另1例為BP-CML）在Iclusig治療期間發生嚴重的腫瘤溶解症候群。高尿酸血症發生於7% (31/449)的患者。由於晚期疾病患者可能發生腫瘤溶解症候群，在啟用Iclusig治療之前，應確保足量補液，並處治高尿酸等級。

可逆性後腦部白質病變症候群(RPLS)：Iclusig上市後，治療患者中有發生可逆性後腦部白質病變症候群（RPLS，又名可逆性後腦病變症候群(PRES)）的報告。RPLS是一種神經系統疾病，其徵象和症狀可表現為癲癇、頭痛、警覺度降低、精神功能改變、失明、其他視力和神經系統障礙。常表現高血壓，根據腦部核磁共振(MRI)的支持性發現進行診斷。若診斷RPLS，應中斷Iclusig治療，只有在該事件消退後且繼續治療的效益大過RPLS的風險時，方可重啟治療。

傷口癒合受損和胃腸道穿孔：由於Iclusig可損害傷口癒合，應在大手術之前至少1周中斷Iclusig。1例患者在膽囊切除術後38天發生嚴重的胃腸道穿孔（瘻管）。

胚胎胎兒毒性：依其作用機制和動物研究結果，孕婦服用Iclusig可損害胎兒。動物生殖研究顯示，在胚胎器官形成期間給予妊娠大鼠口服ponatinib，在低於人類推薦劑量的暴露量時，可引起不良發育效應。應告知孕婦該藥對胎兒有潛在風險。育齡女性在Iclusig治療期間及末次給藥後3周內應採取有效的避孕。

不良反應
最常見不良反應：總體而言，最常見(≥20%)的非血液系統不良反應為腹痛、皮疹、便秘、頭痛、皮膚乾燥、疲乏、高血壓、發熱、關節痛、噁心、腹瀉、脂肪酶升高、嘔吐、肌痛、肢端疼痛。血液系統不良反應包括血小板減少、貧血、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、白血球減少。

藥物相互作用
CYP3A強抑制劑：應避免合併用藥，若合併用藥無法避免，ICLUSIG應減量。

CYP3A強誘導劑：避免合併使用。

特殊人群用藥
育齡男女：孕婦服用ICLUSIG可損害胎兒。女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後3周內應採取有效的避孕。Ponatinib可能損害女性生育力，此類效應是否可逆尚屬未知。育齡女性在啟用ICLUSIG之前應驗證妊娠狀態。

哺乳： 建議女性在ICLUSIG治療期間及末次給藥後6天內避免授乳。

請造訪美國版處方資訊：http://www.iclusig.com/pi

關於武田

武田藥品工業株式會社是一家全球性研發導向型製藥公司，致力於將科學轉化為改變生命的藥品，從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研究努力專注於腫瘤學、胃腸病學和中樞神經系統治療領域。它在心血管疾病專科及後期候選疫苗領域也擁有專門的開發計畫。武田同時與內部及合作夥伴展開研發，以保持創新的尖端地位。武田的成長源泉來自於新的創新產品（尤其是腫瘤學和胃腸病學）及其在新興市場中的佈局。武田的員工超過3萬名，在70多個國家中與合作夥伴在醫療照護領域攜手合作，致力於改善患者的生活品質。欲瞭解進一步資訊，請造訪http://www.takeda.com/news。

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